In die huidige COVID-19-pandemie is daar baie probleme waarop kuberkrakers met graagte toegesak het. Van 3D-gedrukte gesigskerms en tuisgemaakte mediese maskers tot die vervanging van 'n volledige meganiese ventilator, hierdie stroom idees het die siel geïnspireer en verheug. Terselfdertyd was daar pogings om op 'n ander gebied te vorder: in navorsing wat daarop gemik is om die virus self te bekamp.
Blykbaar lê die grootste potensiaal om die huidige pandemie te stop en alle daaropvolgendes te oortref in 'n benadering wat probeer om by die wortel van die probleem uit te kom. Hierdie "ken jou vyand"-benadering word deur die Folding@Home-rekenaarprojek gevolg. Miljoene mense het by die projek aangesluit en skenk van die verwerkingskrag van hul verwerkers en GPU's en skep sodoende die grootste [verspreide] superrekenaar in die geskiedenis.
Maar waarvoor presies word al hierdie exaflops gebruik? Hoekom is dit nodig om sulke rekenaarkrag na te gooi ? Watter soort biochemie werk hier, hoekom moet proteïene hoegenaamd inpas? Hier is 'n kort oorsig van proteïenvou: wat dit is, hoe dit gebeur en hoekom dit belangrik is.
Om mee te begin, die belangrikste ding: hoekom het ons proteïene nodig?
Proteïene is lewensbelangrike strukture. Hulle verskaf nie net boumateriaal vir selle nie, maar dien ook as ensiemkatalisators vir byna alle biochemiese reaksies. Eekhorings, hetsy hulle of , is lang kettings in 'n sekere volgorde gerangskik. Die funksies van proteïene word bepaal deur watter aminosure op sekere plekke op die proteïen geleë is. As 'n proteïen byvoorbeeld aan 'n positief gelaaide molekule moet bind, moet die aansluiting gevul word met negatief gelaaide aminosure.
Om te verstaan hoe proteïene die struktuur kry wat hul funksie bepaal, moet jy oor die basiese beginsels van molekulêre biologie en die inligtingvloei in die sel gaan.
produksie, of proteïene begin met 'n proses . Tydens transkripsie ontwikkel die dubbelheliks van DNS, wat die genetiese inligting van die sel bevat, gedeeltelik af, wat toegang gee tot die stikstofbasisse van die DNS vir 'n ensiem genaamd . Die taak van RNA-polimerase is om 'n RNA-kopie, of transkripsie, van 'n geen te maak. Hierdie kopie van 'n geen genoem (mRNA), is 'n enkele molekule ideaal vir die bestuur van intrasellulêre proteïenfabrieke, wat met produksie besig is, of proteïene.
Ribosome gedra hulle soos monteringstoestelle - hulle vang die mRNA-sjabloon vas en pas dit by ander klein stukkies RNA, (tRNA). Elke tRNA het twee aktiewe streke, 'n drie-basis gedeelte genoem , wat moet ooreenstem met die ooreenstemmende mRNA-kodons, en 'n plek vir binding van 'n aminosuur spesifiek hiervoor . Tydens translasie probeer tRNA-molekules in die ribosoom lukraak met behulp van antikodons aan mRNA bind. Indien suksesvol, voeg die tRNA-molekule sy aminosuur by die vorige een, wat die volgende skakel vorm in die ketting van aminosure wat deur mRNA gekodeer word.
Hierdie volgorde van aminosure is die eerste vlak van die strukturele hiërargie van die proteïen, en daarom word dit genoem . Die hele driedimensionele struktuur van 'n proteïen en sy funksies is direk afgelei van die primêre struktuur, en hang af van die verskillende eienskappe van elk van die aminosure en hul interaksie met mekaar. Sonder hierdie chemiese eienskappe en interaksies van aminosure, sou lineêre rye bly sonder 'n driedimensionele struktuur. Dit kan gesien word elke keer wanneer kos gekook word - in hierdie proses, termies driedimensionele struktuur van proteïene.
Langafstandbindings van proteïendele
Die volgende vlak van die driedimensionele struktuur, wat verder gaan as die primêre, is 'n slim naam gegee . Dit sluit waterstofbindings tussen aminosure van relatief noue aksie in. Die kern van hierdie stabiliserende interaksies kom neer op twee dinge: и . Die alfa-heliks vorm 'n styf opgerolde gebied van die polipeptied, terwyl die beta-vel 'n gladde en wye area vorm. Beide formasies het beide strukturele en funksionele eienskappe, afhangende van die eienskappe van hul samestellende aminosure. Byvoorbeeld, as die alfa-heliks hoofsaaklik uit hidrofiele aminosure bestaan, soos of , dan sal dit heel waarskynlik aan waterreaksies deelneem.
Alfa-helikse en beta-velle in proteïene. Waterstofbindings word tydens proteïenuitdrukking gevorm.
Hierdie twee strukture en hul kombinasies vorm die volgende vlak van proteïenstruktuur − . Anders as eenvoudige fragmente van die sekondêre struktuur, word die tersiêre struktuur hoofsaaklik deur hidrofobisiteit beïnvloed. Die sentrums van die meeste proteïene bevat hoogs hidrofobiese aminosure, soos of , en water word van daar uitgesluit weens die "olierige" aard van die radikale. Hierdie strukture kom dikwels voor in transmembraanproteïene wat ingebed is in die lipied dubbelmembraan omringende selle. Die hidrofobiese streke van proteïene bly termodinamies stabiel binne die vetterige deel van die membraan, terwyl die hidrofiele gebiede van die proteïen van beide kante aan die waterige medium blootgestel word.
Die stabiliteit van tersiêre strukture word ook verskaf deur langafstandbindings tussen aminosure. 'n Klassieke voorbeeld van sulke verbindings is , wat dikwels tussen twee sisteïenradikale voorkom. As jy 'n bietjie soos vrot eiers in 'n haarkappersalon geruik het tydens 'n permanente waaiprosedure vir 'n kliënt se hare, dan was dit 'n gedeeltelike denaturering van die tersiêre struktuur van die keratien wat in die hare vervat is, wat deur die vermindering van disulfiedbindings met die hulp gaan. van swaelbevattende mengsels.
Die tersiêre struktuur word gestabiliseer deur langafstand interaksies soos hidrofobisiteit of disulfiedbindings.
Disulfiedbindings kan tussen vorm radikale in een polipeptiedketting, of tussen sisteïene van verskillende volledige kettings. Interaksies tussen verskillende kettings vorm proteïenstruktuurvlak. 'n Uitstekende voorbeeld van 'n kwaternêre struktuur is in jou bloed. Elke hemoglobienmolekule bestaan uit vier identiese globine, proteïendele, wat elkeen in 'n sekere posisie binne die polipeptied gehou word deur disulfiedbrûe, en ook geassosieer word met 'n heemmolekule wat yster bevat. Al vier globine word deur intermolekulêre disulfiedbrûe verbind, en die hele molekule bind met verskeie lugmolekules gelyktydig, tot vier, en is in staat om hulle vry te stel soos nodig.
Modellering van strukture op soek na 'n geneesmiddel vir siekte
Polipeptiedkettings begin in hul finale vorm vou tydens translasie, wanneer die groeiende ketting uit die ribosoom kom, baie soos 'n stuk geheue-legeringsdraad komplekse vorms kan aanneem wanneer dit verhit word. Soos altyd in biologie is dinge egter nie so eenvoudig nie.
In baie selle ondergaan getranskribeerde gene uitgebreide redigering voor translasie, wat die basiese struktuur van die proteïen aansienlik verander in vergelyking met die suiwer basisvolgorde van die geen. Terselfdertyd word translasiemeganismes dikwels aangewend met behulp van molekulêre begeleiders, proteïene wat tydelik aan die ontluikende polipeptiedketting bind en verhoed dat dit enige tussenvorm aanneem, vanwaar hulle dan nie na die finale een sal kan beweeg nie.
Dit is alles om die feit dat die voorspelling van die finale vorm van 'n proteïen nie 'n triviale taak is nie. Vir dekades was fisiese metodes soos X-straalkristallografie die enigste manier om die struktuur van proteïene te bestudeer. Dit was eers in die laat 1960's dat biofisiese chemici begin het om berekeningsmodelle van proteïenvou te bou, wat hoofsaaklik op sekondêre struktuurmodellering konsentreer. Hierdie metodes en hul afstammelinge vereis groot hoeveelhede insetdata bykomend tot die primêre struktuur - byvoorbeeld tabelle van aminosuurbindingshoeke, lyste van hidrofobisiteit, gelaaide toestande en selfs die behoud van struktuur en funksie oor evolusionêre tydskale - alles in orde om te raai wat sal gebeur lyk soos die finale proteïen.
Vandag se berekeningsmetodes vir sekondêre struktuurvoorspelling, soos dié wat op die Folding@Home-netwerk loop, werk met ongeveer 80% akkuraatheid—wat redelik goed is as die kompleksiteit van die probleem in ag geneem word. Data gegenereer deur voorspellende modelle oor proteïene soos die SARS-CoV-2-puntproteïen sal vergelyk word met data van fisiese studies van die virus. As gevolg hiervan sal dit moontlik wees om die presiese struktuur van die proteïen te verkry en miskien te verstaan hoe die virus aan reseptore heg persoon, geleë in die respiratoriese kanaal wat na die liggaam lei. As ons hierdie struktuur kan verstaan, kan ons dalk dwelms vind wat binding blokkeer en infeksie voorkom.
Proteïenvou-navorsing is die kern van ons begrip van soveel siektes en infeksies dat selfs wanneer ons die Folding@Home-netwerk gebruik om uit te vind hoe om COVID-19 te verslaan, wat ons die afgelope tyd in groei sien ontplof het, sal die netwerk ' nie lank ledig nie werk. Dit is 'n navorsingshulpmiddel wat goed geskik is om die proteïenpatrone te bestudeer wat onderliggend is aan tientalle proteïen-wanvou-siektes, soos Alzheimer se siekte of die variant Creutzfeldt-Jakob-siekte, wat dikwels verkeerdelik malbeessiekte genoem word. En wanneer 'n ander virus onvermydelik verskyn, sal ons gereed wees om dit weer te begin beveg.
Bron: will.com