في جائحة COVID-19 الحالية ، هناك العديد من المشكلات التي كان المتسللون يسعدون بالانقضاض عليها. من دروع الوجه المطبوعة ثلاثية الأبعاد والأقنعة الطبية المصنوعة منزليًا إلى استبدال جهاز التنفس الصناعي الكامل ، فقد ألهم هذا التدفق من الأفكار الروح وأسعدها. في الوقت نفسه ، كانت هناك محاولات للتقدم في مجال آخر: في البحث الذي يهدف إلى مكافحة الفيروس نفسه.
من الواضح أن الإمكانية الأكبر لوقف الجائحة الحالية وتجاوز كل الجائحات اللاحقة تكمن في النهج الذي يحاول الوصول إلى جذور المشكلة. يتم اتباع نهج "اعرف عدوك" هذا في مشروع الحوسبة Folding@Home. لقد قام الملايين من الأشخاص بالتسجيل في المشروع وهم يتبرعون ببعض قوة المعالجة لمعالجاتهم ووحدات معالجة الرسومات الخاصة بهم، وبالتالي إنشاء أكبر كمبيوتر عملاق [موزع] في التاريخ.
ولكن ما هي بالضبط كل هذه الإكسافلوبات المستخدمة؟ لماذا من الضروري إلقاء مثل هذه القوة الحاسوبية على ؟ أي نوع من الكيمياء الحيوية يعمل هنا ، لماذا تحتاج البروتينات لتلائم على الإطلاق؟ فيما يلي نظرة عامة موجزة عن طي البروتين: ما هو وكيف يحدث ولماذا هو مهم.
بادئ ذي بدء ، أهم شيء: لماذا نحتاج إلى البروتينات؟
البروتينات هي هياكل حيوية. فهي لا توفر مواد بناء للخلايا فحسب ، بل تعمل أيضًا كمحفزات إنزيمية لجميع التفاعلات الكيميائية الحيوية تقريبًا. السناجب ، سواء كانوا أو ، سلاسل طويلة مرتبة في تسلسل معين. يتم تحديد وظائف البروتينات التي توجد بها الأحماض الأمينية في أماكن معينة على البروتين. على سبيل المثال ، إذا احتاج البروتين إلى الارتباط بجزيء موجب الشحنة ، فيجب ملء الوصلة بأحماض أمينية سالبة الشحنة.
لفهم كيفية حصول البروتينات على البنية التي تحدد وظيفتها ، عليك مراجعة أساسيات البيولوجيا الجزيئية وتدفق المعلومات في الخلية.
إنتاج أو تبدأ البروتينات بعملية . أثناء النسخ ، يتم فك اللولب المزدوج للحمض النووي ، الذي يحتوي على المعلومات الجينية للخلية ، جزئيًا ، مما يتيح الوصول إلى قواعد النيتروجين في الحمض النووي إلى إنزيم يسمى . تتمثل مهمة بوليميراز RNA في عمل نسخة من الجين أو نسخه. هذه النسخة من الجين تسمى (mRNA) ، هو جزيء واحد مثالي لإدارة مصانع البروتين داخل الخلايا ، الذين يشاركون في الإنتاج ، أو البروتينات.
تتصرف الريبوسومات مثل أجهزة التجميع - فهي تلتقط قالب mRNA وتطابقه مع قطع صغيرة أخرى من الحمض النووي الريبي ، (الحمض الريبي النووي النقال). يحتوي كل tRNA على منطقتين نشطتين - قسم من ثلاث قواعد تسمى ، والتي يجب أن تتطابق مع أكواد mRNA المقابلة ، وموقع لربط حمض أميني خاص بهذا . أثناء الترجمة ، تحاول جزيئات الحمض النووي الريبي (tRNA) الموجودة في الريبوسوم بشكل عشوائي الارتباط بـ mRNA باستخدام مضادات الكودونات. إذا نجح جزيء الحمض الريبي النووي النقال (tRNA) ، فإنه يضيف حمضه الأميني إلى سابقه ، مكونًا الرابط التالي في سلسلة الأحماض الأمينية المشفرة بواسطة mRNA.
هذا التسلسل من الأحماض الأمينية هو المستوى الأول من التسلسل الهرمي الهيكلي للبروتين ، وهذا هو سبب تسميته . يتم اشتقاق البنية ثلاثية الأبعاد الكاملة للبروتين ووظائفه مباشرة من البنية الأولية ، وتعتمد على الخصائص المختلفة لكل من الأحماض الأمينية وتفاعلها مع بعضها البعض. بدون هذه الخصائص الكيميائية وتفاعلات الأحماض الأمينية ، ستبقى متواليات خطية بدون بنية ثلاثية الأبعاد. يمكن ملاحظة ذلك في كل مرة يتم فيها طهي الطعام - في هذه العملية يكون حراريًا هيكل ثلاثي الأبعاد للبروتينات.
روابط طويلة المدى لأجزاء البروتين
المستوى التالي من الهيكل ثلاثي الأبعاد ، والذي يتجاوز المستوى الأساسي ، تم إعطاؤه اسمًا ذكيًا . يتضمن روابط هيدروجينية بين الأحماض الأمينية ذات التأثير القريب نسبيًا. ينحصر الجوهر الرئيسي لتفاعلات التثبيت هذه في شيئين: и . تشكل اللولب ألفا منطقة ملفوفة بإحكام من البولي ببتيد ، بينما تشكل ورقة بيتا مساحة ناعمة وواسعة. كلا التكوينين لهما خصائص هيكلية ووظيفية ، اعتمادًا على خصائص الأحماض الأمينية المكونة لهما. على سبيل المثال ، إذا كان حلزون ألفا يتكون أساسًا من أحماض أمينية محبة للماء ، مثل أو ، فمن المرجح أن تشارك في تفاعلات المياه.
حلزون ألفا وصفائح بيتا في البروتينات. تتشكل روابط الهيدروجين أثناء تعبير البروتين.
يشكل هذان الهيكلان ومجموعاتهما المستوى التالي من بنية البروتين - . على عكس الأجزاء البسيطة من الهيكل الثانوي ، يتأثر الهيكل الثالث بشكل أساسي بالكره للماء. تحتوي مراكز معظم البروتينات على أحماض أمينية شديدة الكراهية للماء ، مثل أو ، والماء مستبعد من هناك بسبب الطبيعة "الزيتية" للراديكاليين. غالبًا ما تظهر هذه الهياكل في بروتينات الغشاء المدمجة في الخلايا المحيطة بالغشاء الدهني المزدوج. تظل المناطق الكارهة للماء من البروتينات مستقرة ديناميكيًا داخل الجزء الدهني من الغشاء ، بينما تتعرض المناطق المحبة للماء من البروتين للوسط المائي من كلا الجانبين.
أيضًا ، يتم توفير استقرار الهياكل الثلاثية من خلال روابط طويلة المدى بين الأحماض الأمينية. مثال كلاسيكي على مثل هذه الاتصالات ، وغالبًا ما تحدث بين اثنين من جذور السيستين. إذا شممت رائحة تشبه إلى حد ما البيض الفاسد في صالون لتصفيف الشعر أثناء إجراء التلويح الدائم لشعر العميل ، فهذا يمثل تمسخًا جزئيًا للبنية الثلاثية للكيراتين الموجود في الشعر ، ويمر عبر تقليل روابط ثاني كبريتيد بمساعدة تحتوي على الكبريت مخاليط.
يتم تثبيت البنية الثلاثية من خلال تفاعلات طويلة المدى مثل الكراهية للماء أو روابط ثاني كبريتيد.
يمكن أن تتشكل روابط ثاني كبريتيد بين الجذور في سلسلة بولي ببتيد واحدة ، أو بين السيستين من سلاسل كاملة مختلفة. شكل التفاعلات بين السلاسل المختلفة مستوى بنية البروتين. مثال ممتاز للهيكل الرباعي هو في دمك. يتكون كل جزيء هيموجلوبين من أربعة جلوبينات متطابقة ، أجزاء بروتينية ، كل منها يتم تثبيته في موضع معين داخل عديد الببتيد بواسطة جسور ثاني كبريتيد ، ويرتبط أيضًا بجزيء الهيم الذي يحتوي على الحديد. ترتبط جميع الكراتين الأربعة بواسطة جسور ثاني كبريتيد بين الجزيئات ، ويرتبط الجزيء بأكمله بعدة جزيئات هواء في وقت واحد ، حتى أربعة ، وهو قادر على إطلاقها حسب الحاجة.
نمذجة الهياكل بحثًا عن علاج للمرض
تبدأ سلاسل البولي ببتيد في الانثناء إلى شكلها النهائي أثناء الترجمة ، عندما تنبثق السلسلة المتنامية من الريبوسوم ، تمامًا مثل قطعة من سلك سبيكة الذاكرة يمكن أن تتخذ أشكالًا معقدة عند تسخينها. ومع ذلك ، كما هو الحال دائمًا في علم الأحياء ، فإن الأمور ليست بهذه البساطة.
في العديد من الخلايا ، تخضع الجينات المنسوخة لتحرير مكثف قبل الترجمة ، مما يغير بشكل كبير البنية الأساسية للبروتين مقارنة بالتسلسل الأساسي النقي للجين. في الوقت نفسه ، غالبًا ما يتم تجنيد آليات الترجمة بمساعدة المرافقين الجزيئي ، والبروتينات التي ترتبط مؤقتًا بسلسلة البولي ببتيد الوليدة وتمنعها من اتخاذ أي شكل وسيط ، والتي لن تتمكن من الانتقال منها إلى الشكل النهائي.
هذا كله يرجع إلى حقيقة أن التنبؤ بالشكل النهائي للبروتين ليس مهمة تافهة. لعقود من الزمان ، كانت الطرق الفيزيائية مثل علم البلورات بالأشعة السينية هي الطريقة الوحيدة لدراسة بنية البروتينات. لم يكن حتى أواخر الستينيات من القرن الماضي أن بدأ الكيميائيون البيوفيزيائيون في بناء نماذج حسابية لطي البروتين ، مع التركيز بشكل أساسي على نمذجة البنية الثانوية. تتطلب هذه الأساليب وأحفادها كميات هائلة من بيانات الإدخال بالإضافة إلى البنية الأساسية - على سبيل المثال ، جداول زوايا رابطة الأحماض الأمينية ، وقوائم الكراهية للماء ، والحالات المشحونة ، وحتى الحفاظ على الهيكل والوظيفة على مدى فترات زمنية تطورية - كل ذلك بالترتيب لتخمين ما سيحدث. تبدو مثل البروتين النهائي.
تعمل الأساليب الحسابية الحالية للتنبؤ بالبنية الثانوية، مثل تلك التي تعمل على شبكة Folding@Home، بدقة تبلغ حوالي 80%، وهو أمر جيد جدًا بالنظر إلى مدى تعقيد المشكلة. وستتم مقارنة البيانات التي تم إنشاؤها بواسطة النماذج التنبؤية على البروتينات مثل بروتين SARS-CoV-2 مع بيانات من الدراسات الفيزيائية للفيروس. ونتيجة لذلك، سيكون من الممكن الحصول على البنية الدقيقة للبروتين، وربما فهم كيفية ارتباط الفيروس بالمستقبلات شخص يقع في الجهاز التنفسي المؤدي إلى الجسم. إذا تمكنا من فهم هذه البنية ، فقد نتمكن من العثور على الأدوية التي تمنع الارتباط وتمنع العدوى.
تعد أبحاث طي البروتين في صميم فهمنا للعديد من الأمراض والالتهابات، لدرجة أنه حتى عندما نستخدم شبكة Folding@Home لمعرفة كيفية التغلب على فيروس كورونا (COVID-19)، والذي شهدنا تزايدًا سريعًا في النمو مؤخرًا، فإن الشبكة لن تتمكن من ذلك. لا تبقى خاملاً لفترة طويلة. إنها أداة بحث مناسبة تمامًا لدراسة أنماط البروتين التي تكمن وراء العشرات من أمراض اختلال البروتين، مثل مرض الزهايمر أو مرض كروتزفيلد جاكوب المتغير، والذي غالبًا ما يُطلق عليه بشكل غير صحيح مرض جنون البقر. وعندما يظهر فيروس آخر حتما، سنكون مستعدين لبدء محاربته مرة أخرى.
المصدر: www.habr.com