Практычна кожны з нас чуў або чытаў навіны аб які распаўсюджваецца каранавірусе. Як і ў выпадку любога іншага захворвання, у барацьбе з новым вірусам важная ранняя дыягностыка. Аднак далёка не ўсе заразіліся дэманструюць аднолькавы набор сімптомаў, і нават сканары ў аэрапортах, прызначаныя для выяўлення прыкмет інфекцыі, не заўсёды паспяхова вызначаюць хворага сярод натоўпу пасажыраў. Узнікае пытанне - чаму адзін і той жа вірус выяўляецца ў розных людзей па-рознаму? Натуральна, першы адказ - імунітэт. Аднак гэта не адзіны важны параметр, які ўплывае на варыятыўнасць сімптомаў і цяжар працякаючай хваробы. Навукоўцы з Каліфарнійскага і Арызонскага ўніверсітэтаў (ЗША) высветлілі, што сіла супраціву вірусам залежыць не толькі ад таго, якімі падтыпамі грыпу чалавек хварэў на працягу жыцця, але і ад іх паслядоўнасці. Што менавіта ўдалося высветліць вучоным, якія методыкі былі выкарыстаны ў даследаванні і як гэта праца можа дапамагчы ў барацьбе з эпідэміямі? Адказы на гэтыя пытанні мы знойдзем у дакладзе даследчай групы. Паехалі.
Аснова даследавання
Як мы ведаем, у розных людзей грып праяўляецца па-рознаму. Апроч чалавечага фактару (імунная сістэма, прыём супрацьвірусных прэпаратаў, прафілактычныя меры і г.д.) важным аспектам з'яўляецца сам вірус, а дакладней яго падтып, якім заражаны той ці іншы хворы. Кожны падтып валодае сваімі асаблівасцямі, у тым ліку ступенню паразы розных дэмаграфічных груп. Навукоўцы адзначаюць, што вірусы H1N1 («свіны грып») і H3N2 (Ганконгскі грып), якія сталі самымі распаўсюджанымі на дадзены момант, па-рознаму дзівяць людзей рознага ўзросту: H3N2 з'яўляецца прычынай большасці цяжкіх выпадкаў хваробы ў пажылых, яму таксама прыпісваецца большасць смяротных выпадкам. ; H1N1 менш смяротны, але часцей за ўсё дзівіць людзей сярэдняга ўзросту і моладзь.
Такія адрозненні могуць быць абумоўлены як розніцай у хуткасці эвалюцыі саміх вірусаў, так і розніцай у імунным импринтинге* у дзяцей.
Імунны импринтинг* - свайго роду доўгатэрміновая памяць імуннай сістэмы, якая фармуецца на базе перажытых вірусных нападаў на арганізм і яго рэакцый на іх.
У дадзеным даследаванні навукоўцы правялі аналіз эпідэміялагічных дадзеных, каб высветліць, ці ўплывае імпрынтынг ў дзіцячым узросце на эпідэміялогію сезоннага грыпу і калі так, то дзейнічае ён галоўным чынам праз гамасубтыпічную* імунную памяць ці праз шырэйшую гетэрасубітычную* памяць.
Гомасубтыпічны імунітэт * - Заражэнне сезоннымі вірусамі грыпу А спрыяе развіццю імуннай абароны супраць канкрэтнага падтыпу віруса.
Гетэрасубтыпічны імунітэт * - Заражэнне сезоннымі вірусамі грыпу А спрыяе развіццю імуннай абароны супраць няроднасных дадзенаму вірусу суб-штамаў.
Іншымі словамі, дзіцячы імунітэт і ўсё, што ён перажыў, пакідае свой след у імунітэце на ўсё жыццё. Раней праведзеныя даследаванні паказалі, што дарослыя людзі валодаюць мацнейшым імунітэтам супраць тых тыпаў вірусаў, якімі яны былі заражаныя ў дзяцінстве. Таксама нядаўна было ўстаноўлена, што імпрынтынг абараняе ад новых падтыпаў віруса птушынага грыпу той жа філагенетычнай групы гемагглюцініна.hemagglutinin, HA), што і пры першым заражэнні ў дзяцінстве.
Да нядаўняга часу вузкі крыжаваны ахоўны імунітэт, спецыфічны для варыянтаў аднаго падтыпу HA, лічыўся асноўным спосабам абароны ад сезоннага грыпу. Аднак ёсць новыя дадзеныя, якія сцвярджаюць, што на фармаванне імунітэту можа ўплываць і памяць іншых антыгенаў грыпу (напрыклад, нейрамінідазы, NA). З 1918 года сярод людзей было зафіксавана тры падтыпы НА: H1, H2 і H3. Пры гэтым H1 і H2 ставяцца да філагенетычнай групы 1, а H3 - да групы 2.
Калі ўлічваць той факт, што импринтинг, хутчэй за ўсё, выклікае шматлікія змены ў імуннай памяці, то можна меркаваць, што гэтыя змены маюць пэўную іерархію.
Навукоўцы адзначаюць, што з 1977 года сярод насельніцтва сезонна цыркулявалі два падтыпы грыпу A - H1N1 і H3N2. Пры гэтым адрозненні ў дэмаграфіі заражэння і ў сімптаматыцы былі дастаткова відавочнымі, але дрэнна вывучанымі. Гэтыя адрозненні могуць быць злучаны менавіта з импринтингом у дзяцінстве: пажылыя людзі амаль напэўна падвяргаліся ўздзеянню H1N1 у дзяцінстве (з 1918 па 1975 гэта быў адзіны падтып, які цыркулюе сярод людзей). Такім чынам, у наш час гэтыя людзі лепш абаронены ад сучасных сезонных варыянтаў віруса дадзенага падтыпу. Аналагічным чынам, у маладых людзей самая высокая верагоднасць імпрынтынгу ў дзіцячым узросце адносіцца да больш сучаснага H3N2 (малюнак №1), што адпавядае адносна нізкай колькасці клінічна зафіксаваных выпадкаў H3N2 у гэтай дэмаграфічнай групе.
Выява №1: варыянты мадэляў залежнасці імунітэту ад импринтинга ў дзяцінстве і фактару віруснай эвалюцыі.
З іншага боку, гэтыя адрозненні могуць быць злучаны з эвалюцыяй саміх падтыпаў вірусаў. Так, H3N2 дэманструе хутчэйшы дрэйф* свайго антыгеннага фенатыпу, чым H1N1.
Дрэйф антыгенаў* - Змены імунаўтваральных павярхоўных фактараў вірусаў.
Па гэтай прычыне H3N2 можа лепш пазбягаць раней сфармаванага імунітэту ў імуналагічна дасведчаных (раней перахварэлі) дарослых людзей, тады як H1N1 можа быць адносна абмежаваны ў сіле свайго ўздзеяння выключна на імуналагічна неспрактыкаваных (раней не хварэлі) дзяцей.
Для праверкі ўсіх магчымых гіпотэз навукоўцы правялі аналіз эпідэміялагічных дадзеных, стварыўшы функцыі праўдападабенства для кожнага варыянту статыстычных мадэляў, параўнанне якіх было выканана з дапамогай інфармацыйнага крытэрыю Акаіке (AIC).
Таксама быў праведзены дадатковы аналіз гіпотэзы, у якой адрозненні абумоўлены не импринтингом, у эвалюцыяй вірусаў.
Падрыхтоўка да даследавання
У мадэляванні гіпотэз былі выкарыстаныя дадзеныя дэпартамента аховы здароўя штата Арызона (ADHS), а менавіта 9510 выпадкаў сезонных H1N1 і H3N2 па ўсім штаце. Прыкладна 76 працэнтаў з зарэгістраваных выпадкаў былі зафіксаваны ў бальніцах і лабараторыях, астатнія выпадкі не былі ўдакладнены ў лабараторыях. Таксама вядома, што прыкладна палова з лабараторна ўсталяваных выпадкаў былі дастаткова сур'ёзнымі, таму прывялі да шпіталізацыі.
Дадзеныя, выкарыстаныя ў даследаванні, адносяцца да перыяду ў 22 гады: з сезона грыпу 1993–1994 па сезон 2014–2015. Варта адзначыць, што памеры выбаркі рэзка ўзраслі пасля пандэміі 2009 года, таму гэты перыяд быў выключаны з выбаркі (табліца №1).
Табліца №1: эпідэміялагічныя дадзеныя з 1993 па 2015 год датычна зафіксаваных выпадкаў вірусаў H1N1 і H3N2.
Таксама важна ўлічваць, што з 2004 года камерцыйныя лабараторыі ЗША былі абавязаны перадаваць дзяржаўным ахове здароўя органам усе дадзеныя адносна віруснага заражэння пацыентаў. Аднак большасць прааналізаваных выпадкаў (9150/9451) назіраліся пачынаючы з сезона 2004-2005, ужо пасля таго як гэтае правіла ўступіла ў сілу.
З усіх 9510 выпадкаў было выключана 58, бо гэта былі людзі з годам нараджэння да 1918 г. (іх імпрынтынг статус не можа быць адназначна вызначаны), і яшчэ 1 выпадак з-за няслушна названага года нараджэння. Такім чынам у мадэлі аналізу патрапілі 9541 выпадкаў.
На першым этапе мадэлявання былі вызначаны верагоднасці імпрынтынгу да вірусаў H1N1, H2N2 ці H3N2, спецыфічнага для года нараджэння. Гэтыя верагоднасці адлюстроўваюць характар уздзеяння грыпу А на дзяцей і яго распаўсюджанасць па гадах.
Вялікая частка людзей, якія нарадзіліся ў перыяд паміж пандэміямі ў 1918 і 1957 гадах, упершыню заразіліся менавіта падтыпам H1N1. Людзі, якія нарадзіліся ў перыяд паміж пандэміямі 1957 і 1968 гадоў, практычна ўсе былі інфікаваныя падтыпам H2N2 (1А). А ўжо з 1968 года дамінантным падтыпам віруса быў H3N2, які стаў прычынай інфікавання большасці людзей з маладой дэмаграфічнай групы.
Нягледзячы на распаўсюджанасць H3N2, H1N1 усё ж сезонна цыркуляваў сярод насельніцтвы з 1977 гады, выклікаўшы импринтинг у часткі людзей, якія нарадзіліся з сярэдзіны 1970-х гадоў.1А).
Калі импринтинг на ўзроўні падтыпу НА фармуе верагоднасць заражэння падчас сезоннага грыпу, тое ўздзеянне НА падтыпаў Н1 або Н3 у раннім дзяцінстве павінна забяспечыць пажыццёвы імунітэт да больш сучасных варыянтаў таго ж падтыпу НА. Калі ж импринтинговый імунітэт працуе па большай ступені супраць пэўных тыпаў NA (нейрамінідазу), то пажыццёвая абарона будзе характэрна для N1 або N2 (1В).
Калі ж импринтинг заснаваны на шырэйшым НА, г.зн. мае месца абарона ад шырэйшага спектру падтыпаў, то людзі з импринтингом ад Н1 і Н2 павінны быць абаронены ад сучаснага сезоннага H1N1. У той жа час людзі з імпрынтынгам да Н3 будуць абаронены толькі ад сучаснага сезоннага H3N2.1В).
Навукоўцы адзначаюць, што калінеярнасць (грубіянска кажучы, паралельнасць) прадказанняў розных мадэляў импринтинга (1D-1I) была непазбежная, улічваючы абмежаваную разнастайнасць антыгенных падтыпаў грыпу, якія цыркулююць сярод насельніцтва на працягу мінулага стагоддзя.
Найважнейшую ролю ў дыферэнцыяцыі паміж импринтингом на ўзроўні падтыпу HA, падтыпу NA або на ўзроўні групы HA гуляюць людзі сярэдняга ўзросту, якія ўпершыню заразіліся менавіта H2N2 (1В).
Кожная з правераных мадэляў выкарыстоўвала лінейную камбінацыю інфікавання, звязанага з узростам (1С), і інфікавання, звязанага з годам нараджэння (1D-1F), для атрымання размеркавання выпадкаў H1N1 або H3N2 (1G - 1I).
Усяго было створана 4 мадэлі: самая простая ўтрымоўвала толькі ўзроставы фактар, а ў больш складаныя мадэлі былі дададзены фактары импринтинга на ўзроўні падтыпу HA, на ўзроўні падтыпу NA ці на ўзроўні групы HA.
Крывая ўзроставага фактару мае форму ступеністай функцыі, у якой адносны рызыка інфікавання быў усталяваны як 1 ва ўзроставай групе 0-4. Акрамя першаснай узроставай групы былі яшчэ наступныя: 5-10, 11-17, 18-24, 25-31, 32-38, 39-45, 46-52, 53-59, 60-66, 67-73, 74- 80, 81+.
У мадэлях, якія змяшчалі эфекты імпрынтынгу, меркавалася, што доля людзей у кожным годзе нараджэння з ахоўным імпрынтынгам у дзяцінстве прапарцыйная зніжэнню рызыкі інфікавання.
Таксама ў мадэляванне улічваўся і фактар віруснай эвалюцыі. Для гэтага былі выкарыстаныя дадзеныя, у якіх апісваўся гадавы антыгенны прагрэс, які быў вызначаны як сярэдняя антыгенная адлегласць паміж штамамі пэўнай віруснай лініі (H1N1 да 2009, H1N1 пасля 2009 і H3N2). «Антыгенная дыстанцыя» паміж двума штамамі грыпу выкарыстоўваецца ў якасці паказчыка падабенства антыгеннага фенатыпу і патэнцыйнай імуннай крыжаванай абароны.
Каб ацаніць уплыў антыгеннай эвалюцыі на эпідэмічнае ўзроставае размеркаванне, была праведзена праверка змен долі выпадкаў у дзяцей у сезоны, калі адбыліся моцныя антыгенныя змены.
Калі ўзровень антыгеннага дрэйфу з'яўляецца вырашальным фактарам узроставай рызыкі інфікавання, то доля выпадкаў, якія назіраюцца ў дзяцей, павінна быць адмоўна звязана са штогадовым антыгенным прагрэсам. Іншымі словамі, штамы, якія не зведалі значных антыгенных змен у параўнанні з папярэднім сезонам, павінны быць няздольныя пазбегнуць раней існавалага імунітэту ў дарослых з імуналагічным досведам. Такія штамы будуць больш актыўныя сярод насельніцтва, якое не мае імуналагічнага досведу, гэта значыць сярод дзяцей.
вынікі даследавання
Аналіз дадзеных па гадах паказаў, што сезонны H3N2 быў асноўнай прычынай інфікавання сярод насельніцтва старэйшага ўзросту, тады як H1N1 дзівіў людзей сярэдняга ўзросту і моладзь (малюнак №2).
Выява №2: размеркаванне грыпу H1N1 і H3N2 па ўзросце ў розныя часовыя перыяды.
Гэта заканамернасць прысутнічала як у дадзеных да пандэміі 2009 года, так і пасля яе.
Дадзеныя паказалі, што імпрынтынг на ўзроўні падтыпу NA пераважае над імпрынтынгам на ўзроўні падтыпу HA (ΔAIC = 34.54). Пры гэтым практычна цалкам адсутнічаў імпрынтынг на ўзроўні групы HA (ΔAIC = 249.06), як і поўная адсутнасць імпрынтынгу (ΔAIC = 385.42).
Выява №3: ацэнка адпаведнасці мадэляў да дадзеных даследавання.
Візуальная ацэнка адпаведнасці мадэляў (3C и 3D) пацвердзіла, што мадэлі, якія змяшчаюць эфекты импринтинга на вузкіх узроўнях падтыпаў NA або HA, забяспечваюць найлепшую адпаведнасць дадзеных, якія выкарыстоўваюцца ў даследаванні. Факт таго, што мадэль, у якой импринтинг адсутнічае, не можа быць пацверджана дадзенымі кажа аб тым, што импринтинг з'яўляецца вельмі важным аспектам фармавання імунітэту ў дарослага насельніцтва па стаўленні да сезонных падтыпаў грыпу. Тым не менш, імпрынтынг працуе па вельмі вузкай спецыялізацыі, гэта значыць дзейнічае выключна на пэўны падтып, а не на цэлы спектр падтыпаў грыпу.
Табліца №2: ацэнка адпаведнасці мадэляў да дадзеных даследавання.
Пасля ўліку дэмаграфічнага размеркавання па ўзросту меркаваная ўзроставая рызыка была найвышэйшай у дзяцей і пажылых людзей, што адпавядала назапашванню імуннай памяці ў дзіцячым узросце і паслабленню імуннай функцыі ў пажылых людзей (на 3А паказана набліжаная крывая з лепшай мадэлі). Ацэнкі параметраў импринтинга былі менш адзінкі, што паказвае на некаторае зніжэнне адноснай рызыкі (табліца №2). У рамках найлепшай мадэлі меркаванае зніжэнне адноснай рызыкі ад импринтинга ў дзіцячым узросце было мацнейшым для H1N1 (0.34, 95% CI 0.29-0.42), чым для H3N2 (0.71, 95% CI 0.62-0.82).
Для праверкі ўплыву віруснай эвалюцыі на ўзроставае размеркаванне рызыкі інфікавання навукоўцы шукалі памяншэнне долі выпадкаў інфікавання сярод дзяцей у перыяды, звязаныя з антыгеннымі зменамі, калі штамы з высокім антыгенным дрэйфам больш эфектыўна заражалі дарослых імуналагічна дасведчаных людзей.
Аналіз дадзеных паказаў невялікую адмоўную, але нязначную сувязь паміж штогадовым павелічэннем антыгеннай актыўнасці і доляй выпадкаў H3N2, якія назіраюцца ў дзяцей (4А).
Выява №4: уплыў віруснай эвалюцыі на ўзроставы фактар рызыкі інфікавання.
Аднак паміж антыгеннымі зменамі і доляй выпадкаў, якія назіраюцца ў дзяцей старэйшых за 10 гадоў і ў дарослых, не было выяўлена дакладнай ўзаемасувязі. Калі б вірусная эвалюцыя адыгрывала асноўную ролю ў дадзеным размеркаванні, то ў выніку назіраліся б больш выразныя доказы эвалюцыйнага ўплыву сярод дарослых, а не толькі пры параўнанні дарослых і дзяцей да 10 гадоў.
Акрамя таго, калі ступень эвалюцыйных змен вірусаў з'яўляецца дамінантнай для падтып-спецыфічных адрозненняў у размеркаванні эпідэмічнага ўзросту, то калі падтыпы H1N1 і H3N2 паказваюць аднолькавыя ступені штогадовага распаўсюджвання антыгена, іх узроставае размеркаванне выпадкаў інфікавання павінны выглядаць больш падобнымі.
Для больш дэталёвага азнаямлення з нюансамі даследавання рэкамендую зазірнуць у .
Эпілог
У дадзенай працы навукоўцы прааналізавалі эпідэміялагічныя дадзеныя выпадкаў інфікавання H1N1, H3N2 і H2N2. Аналіз дадзеных паказаў выразную залежнасць імпрынтынгу ў дзяцінстве і ступені рызыкі заражэння ў сталым узросце. Іншымі словамі, калі дзіця ў 50-я гады было інфікавана, калі цыркуляваў H1N1, а H3N2 адсутнічаў, то ў сталым узросце верагоднасць інфікавання H3N2 будзе значна больш, чым верагоднасць падхапіць H1N1.
Асноўная выснова дадзенага даследавання складаецца ў тым, што важна не толькі тое, чым чалавек хварэў у дзяцінстве, але і ў якой паслядоўнасці. Імунная памяць, якая фармуецца на працягу жыцця, актыўна "запісвае" дадзеныя першых вірусных інфекцый, што спрыяе больш эфектыўнаму супрацьдзеянню ім у сталым узросце.
Навукоўцы спадзяюцца, што іх праца дазволіць лепш прадказваць, якія менавіта ўзроставыя групы больш схільныя да ўздзеяння таго ці іншага падтыпу грыпу. Гэтыя веды могуць дапамагчы ў прадухіленні распаўсюджвання эпідэмій, асабліва калі трэба размеркаваць абмежаваную колькасць вакцын сярод насельніцтва.
Гэта даследаванне не накіравана на пошук супер-лекаў ад грыпу любога тыпу, хоць гэта і было б выдатна. Яно нацэлена на тое, што куды больш рэальна і важна ў дадзены момант - прадухіленне распаўсюджвання інфекцыі. Калі мы не можам маментальна пазбавіцца ад віруса, то мы павінны валодаць усімі магчымымі прыладамі для яго стрымлівання. Адным з самых дакладных саюзнікаў любой эпідэміі з'яўляецца нядбайнае стаўленне да яе як з боку дзяржавы ў цэлым, так і кожнага чалавека ў прыватнасці. Паніка, натуральна, не патрэбна, бо ад яе можа быць толькі горш, але вось меры засцярогі ніколі не перашкодзяць.
Дзякую за ўвагу, заставайцеся цікаўнымі, беражыце сябе і сваіх блізкіх і выдатных усім выходных, хлопцы! 🙂
Крыху рэкламы 🙂
Дзякуй, што застаяцеся з намі. Вам падабаюцца нашыя артыкулы? Жадаеце бачыць больш цікавых матэрыялаў? Падтрымайце нас, аформіўшы замову ці парэкамендаваўшы знаёмым, , унікальны аналаг entry-level сервераў, які быў прыдуманы намі для Вас: (даступныя варыянты з RAID1 і RAID10, да 24 ядраў і да 40GB DDR4).
Dell R730xd у 2 разы танней у дата-цэнтры Equinix Tier IV у Амстэрдаме? Толькі ў нас у Нідэрландах! Dell R420 – 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB – ад $99! Чытайце аб тым
Крыніца: habr.com