И така, какво е все едно, "сгъване на протеин"?

В настоящата пандемия от COVID-19 има много проблеми, върху които хакерите с удоволствие се нахвърлиха. От 3D отпечатани щитове за лице и домашни медицински маски до подмяна на пълен механичен вентилатор, този поток от идеи вдъхнови и зарадва душата. В същото време имаше опити за напредък в друга област: в изследванията, насочени към борбата със самия вирус.

Очевидно най-големият потенциал за спиране на настоящата пандемия и изпреварване на всички следващи се крие в подход, който се опитва да стигне до самия корен на проблема. Този подход „опознай своя враг“ е възприет от компютърния проект Folding@Home. Милиони хора са се подписали в проекта и даряват част от процесорната мощност на своите процесори и графични процесори, като по този начин създават най-големия [разпределен] суперкомпютър в историята.

Но за какво точно се използват всички тези екзафлопи? Защо е необходимо да се хвърля такава изчислителна мощност нагъване [полагане] на протеини? Какъв вид биохимия работи тук, защо протеините изобщо трябва да се вписват? Ето кратък преглед на сгъването на протеини: какво представлява, как се случва и защо е важно.

Като начало, най-важното нещо: защо се нуждаем от протеини?

Протеините са жизненоважни структури. Те не само осигуряват строителен материал за клетките, но и служат като ензимни катализатори за почти всички биохимични реакции. Катерици, били те структурен или ензимен, са дълги вериги аминокиселиниподредени в определена последователност. Функциите на протеините се определят от това кои аминокиселини са разположени на определени места в протеина. Ако, например, един протеин трябва да се свърже с положително заредена молекула, връзката трябва да бъде запълнена с отрицателно заредени аминокиселини.

За да разберете как протеините получават структурата, която определя тяхната функция, трябва да прегледате основите на молекулярната биология и информационния поток в клетката.

производство, или изразяване протеините започват с процес транскрипции. По време на транскрипцията двойната спирала на ДНК, която съдържа генетичната информация на клетката, частично се развива, давайки достъп до азотните бази на ДНК на ензим, наречен РНК полимераза. Задачата на РНК полимеразата е да направи РНК копие или транскрипция на ген. Това копие на ген, наречено информационна РНК (mRNA), е една единствена молекула, идеална за управление на вътреклетъчни протеинови фабрики, рибозомикоито се занимават с производство, или излъчване протеини.

Рибозомите се държат като устройства за сглобяване - те улавят шаблона на иРНК и го свързват с други малки части от РНК, трансферна РНК (тРНК). Всяка тРНК има два активни региона, трибазов участък, наречен антикодон, който трябва да съответства на съответните иРНК кодони, и място за свързване на аминокиселина, специфична за това кодон. По време на транслацията молекулите на tRNA в рибозомата произволно се опитват да се свържат с mRNA, използвайки антикодони. Ако успее, tRNA молекулата добавя своята аминокиселина към предишната, образувайки следващата връзка във веригата от аминокиселини, кодирани от mRNA.

Тази последователност от аминокиселини е първото ниво от структурната йерархия на протеина, поради което се нарича първична структура. Цялата триизмерна структура на протеина и неговите функции са пряко получени от първичната структура и зависят от различните свойства на всяка от аминокиселините и тяхното взаимодействие една с друга. Без тези химични свойства и взаимодействия на аминокиселините, полипептиди биха останали линейни последователности без триизмерна структура. Това може да се види всеки път, когато храната се готви - в този процес термично денатурация триизмерна структура на протеини.

Връзки на дълги разстояния на протеинови части

Следващото ниво на триизмерната структура, което надхвърля основното, получи умно име вторична структура. Той включва водородни връзки между аминокиселини с относително тясно действие. Основната същност на тези стабилизиращи взаимодействия се свежда до две неща: алфа спирали и бета списък. Алфа спиралата образува плътно навита област на полипептида, докато бета листът образува гладка и широка област. И двете образувания имат както структурни, така и функционални свойства, в зависимост от характеристиките на съставните им аминокиселини. Например, ако алфа спиралата е съставена главно от хидрофилни аминокиселини, като аргинин или лизин, тогава най-вероятно ще участва във водни реакции.

Алфа спирали и бета листове в протеините. Водородните връзки се образуват по време на протеиновата експресия.

Тези две структури и техните комбинации формират следващото ниво на протеиновата структура − третична структура. За разлика от простите фрагменти на вторичната структура, третичната структура е засегната главно от хидрофобност. Центровете на повечето протеини съдържат силно хидрофобни аминокиселини, като напр аланин или метионин, а водата е изключена от там поради "мазната" природа на радикалите. Тези структури често се появяват в трансмембранни протеини, вградени в липидната двойна мембрана, обграждаща клетките. Хидрофобните участъци на протеините остават термодинамично стабилни вътре в мастната част на мембраната, докато хидрофилните участъци на протеина са изложени на водната среда от двете страни.

Също така, стабилността на третичните структури се осигурява от връзки на дълги разстояния между аминокиселините. Класически пример за такива връзки е дисулфиден мост, често възникващи между два цистеинови радикала. Ако във фризьорския салон по време на процедура за перманентно къдрене на косата на клиента сте усетили лека миризма на развалени яйца, тогава това е частична денатурация на третичната структура на съдържащия се в косъма кератин, преминаващ през редукция на дисулфидни връзки с помощта на на съдържащи сяра тиол смеси.

Третичната структура се стабилизира чрез взаимодействия на дълги разстояния като хидрофобност или дисулфидни връзки.

Между тях могат да се образуват дисулфидни връзки цистеин радикали в една полипептидна верига или между цистеини от различни пълни вериги. Формират се взаимодействия между различни вериги четвъртичен ниво на протеинова структура. Отличен пример за кватернерна структура е хемоглобин в кръвта ти. Всяка молекула на хемоглобина се състои от четири идентични глобина, протеинови части, всеки от които се държи в определена позиция в рамките на полипептида чрез дисулфидни мостове и също е свързан с хем молекула, съдържаща желязо. И четирите глобина са свързани чрез междумолекулни дисулфидни мостове и цялата молекула се свързва с няколко въздушни молекули наведнъж, до четири, и е в състояние да ги освободи при необходимост.

Моделиране на структури в търсене на лек за болестта

Полипептидните вериги започват да се сгъват в крайната си форма по време на транслацията, когато растящата верига излезе от рибозомата, подобно на това, че парче тел от сплав за памет може да придобие сложни форми при нагряване. Въпреки това, както винаги в биологията, нещата не са толкова прости.

В много клетки транскрибираните гени претърпяват обширно редактиране преди транслацията, променяйки значително основната структура на протеина в сравнение с чистата базова последователност на гена. В същото време транслационните механизми често се включват с помощта на молекулярни ескорти, протеини, които временно се свързват със зараждащата се полипептидна верига и я предпазват от приемане на междинна форма, от която след това няма да могат да преминат към крайната.

Всичко това се дължи на факта, че прогнозирането на крайната форма на протеин не е тривиална задача. В продължение на десетилетия физическите методи като рентгеновата кристалография бяха единственият начин за изследване на структурата на протеините. Едва в края на 1960-те години биофизикохимиците започнаха да изграждат изчислителни модели на сгъване на протеини, като се концентрираха главно върху моделирането на вторичната структура. Тези методи и техните наследници изискват огромни количества входни данни в допълнение към първичната структура - например таблици с ъгли на свързване на аминокиселини, списъци на хидрофобност, заредени състояния и дори запазване на структурата и функцията през еволюционните времеви мащаби - всичко по ред да познаете какво ще се случи.изглеждат като крайния протеин.

Днешните изчислителни методи за предсказване на вторична структура, като тези, работещи в мрежата Folding@Home, работят с около 80% точност - което е доста добро предвид сложността на проблема. Данните, генерирани от предсказуеми модели на протеини като шиповия протеин на SARS-CoV-2, ще бъдат сравнени с данни от физически изследвания на вируса. В резултат на това ще бъде възможно да се получи точната структура на протеина и може би да се разбере как вирусът се прикрепя към рецепторите ангиотензин конвертиращ ензим 2 човек, разположен в дихателните пътища, водещи в тялото. Ако можем да разберем тази структура, може да успеем да намерим лекарства, които блокират свързването и предотвратяват инфекция.

Изследването на сгъването на протеини е в основата на разбирането ни за толкова много болести и инфекции, че дори когато използваме мрежата Folding@Home, за да разберем как да победим COVID-19, който напоследък наблюдаваме експлодиращ растеж, мрежата няма не бездействам дълго. работа. Това е изследователски инструмент, който е много подходящ за изучаване на протеиновите модели, които са в основата на десетки заболявания, свързани с неправилно нагъване на протеини, като болестта на Алцхаймер или варианта на болестта на Кройцфелд-Якоб, често неправилно наричана болест на луда крава. И когато неизбежно се появи друг вирус, ще сме готови да започнем да се борим отново с него.

Източник: www.habr.com