Практически все от нас са чули или чели новини за разпространяващия се коронавирус. Както и при всяко друго заболяване, ранната диагностика е важна в борбата с новия вирус. Въпреки това, далеч не всички заразени демонстрират един и същ набор от симптоми, а дори и скенерите в летищата, предназначени да открият признаци на инфекция, не винаги успешно определят болен сред тълпата пътници. Възниква въпросът - защо един и същ вирус се проявява различно при различни хора? Естествено, първият отговор е имунитет. Но това не е единственият важен параметър, влияещ на вариативността на симптомите и тежестта на протичащата болест. Учени от Калифорнийския и Аризонския университет (САЩ) установиха, че силата на съпротивлението на вирусите зависи не само от това, какви подтипове грип човек е имал през живота си, но и от тяхната последователност. Какво точно успяха да установят учените, какви методи бяха използвани в изследването и как този труд може да помогне в борбата с епидемиите? Отговорите на тези въпроси ще намерим в доклад на изследователската група. Да започнем.
Основи на изследването
Както знаем, грипът се проявява различно при различни хора. Освен човешкия фактор (имунна система, прием на противовирусни препарати, профилактични мерки и т.н.) важен аспект е самият вирус, а именно неговият подтип, с който е заразен съответният пациент. Всеки подтип притежава свои особености, включително степента на заболяване на различни демографски групи. Учените отбелязват, че вирусите H1N1 ("свински грип") и H3N2 (Хонконгски грип), ставали най-разпространени до момента, по различен начин засягат хора от различна възраст: H3N2 е причина за повечето тежки случаи на заболяване при възрастни, той също така се приписва на повечето смъртни случаи; H1N1 е по-малко смъртоносен, но най-често засяга хора от средна възраст и младежи.
Тези различия могат да бъдат обусловени както от разлика в скоростта на еволюция на самите вируси, така и от разлика в имунния импринтинг* при децата.
Имунен импринтинг* — едва ли не дългосрочна памет на имунната система, формирана на базата на преживяни вирусни атаки върху организма и неговите реакции към тях.
В това изследване учените провеждат анализ на епидемиологични данни, за да установят дали импринтингът в детството влияе на епидемиологията на сезонния грип и ако да, дали действието му е основно чрез хомосубтипичен* имунна памет или чрез по-широка хетеросубтипична* памет.
Хомосубтипичният имунитет* — заразяването със сезонни вируси на грип А спомага за развитието на имунна защита срещу конкретен подтип на вируса.
Хетеросубтипичният имунитет* — заразяването със сезонни вируси на грип А спомага за развитието на имунна защита срещу не сродни на този вирус под-щамове.
С други думи, детският имунитет и всичко, през което е преминал, оставя следа в имунитета през целия живот. Порано проведени изследвания показаха, че възрастните хора притежават по-силен имунитет срещу онези типове вируси, с които са били заразени в детството. Също така наскоро беше установено, че импринтингът защитава от нови подтипове на вируса на птичия грип от същата филогенетична група на хемаглутинина (hemagglutinin, HA), както и при първото заразяване в детството.
До скоро тясно специфичният кръстосан защитен имунитет за вариантите на един подтип HA се считаше за основен начин за защита от сезонния грип. Въпреки това, нови данни настоятелно твърдят, че формированието на имунитета може да бъде повлияно и от паметта за други антигени на грип (например, невраминидази, NA). От 1918 година насам при хората са регистрирани три подтипа HA: H1, H2 и H3. При това H1 и H2 принадлежат на филогенетична група 1, а H3 — на група 2.
Ако вземем предвид факта, че импринтингът вероятно причинява множество промени в имунната памет, можем да предположим, че тези промени имат определена йерархия.
Учените отбелязват, че от 1977 година сред населението сезонно циркулират два подтипа грип A – H1N1 и H3N2. При това разликите в демографската структура на заразяването и в симптоматиката са били доста явни, но слабо проучени. Тези разлики може да са свързани именно с импринтинга в детството: възрастните хора почти със сигурност са били изложени на H1N1 в детството (от 1918 до 1975 това е бил единственият подтип, циркулиращ сред хората). Следователно, в момента тези хора са по-добре защитени от съвременните сезонни варианти на вируса от този подтип. Подобно на това, при младите хора най-високата вероятност за импринтинг в детска възраст е свързана с по-съвременния H3N2 (изображение №1), което съответства на относително ниския брой клинично регистрирани случаи на H3N2 в тази демографска група.
Изображение №1: варианти на модели на зависимост на имунитета от импринтинга в детството и фактора на вирусната еволюция.
От друга страна, тези разлики може да са свързани с еволюцията на самите подтипове вируси. Така H3N2 показва по-бърз дрейф* на своя антигенен фенотип, отколкото H1N1.
Дрейф на антигените* — изменения в имуногенните повърхностни фактори на вирусите.
По тази причина H3N2 може по-добре да избягва преди образуван имунитет у имунологично опитни (по-рано боледували) възрастни, докато H1N1 може да бъде относително ограничен в силата на своето въздействие изключително на имунологично неопитни (по-рано не боледували) деца.
За проверка на всички вероятни хипотези учените провели анализ на епидемиологичните данни, създавайки функции на правдоподобие за всяка версия на статистическите модели, сравняването на които било извършено чрез информационния критерий на Акаике (AIC).
Също така бил проведен допълнителен анализ на хипотезата, в която разликите не са обусловени от импринтинг, а от еволюцията на вирусите.
Подготовка за изследването
В модели хипотезите бяха използвани данни от Департамента по здравеопазване на Аризона (ADHS), а именно 9510 случая на сезонни H1N1 и H3N2 в целия щат. Приблизително 76% от регистрираните случаи са били регистрирани в болниците и лабораториите, а останалите случаи не са били уточнени в лабораториите. Също така е известно, че около половината от лабораторно установените случаи са били достатъчно сериозни, което е довело до хоспитализация.
Данните, използвани в изследването, обхващат период от 22 години: от сезона на грипа 1993–1994 до сезона 2014–2015. Трябва да се отбележи, че размерът на извадката рязко се е увеличил след пандемията през 2009 г., затова този период е изключен от извадката (таблица №1).
Таблица №1: епидемиологични данни от 1993 до 2015 година относно регистрираните случаи на вируси H1N1 и H3N2.
Също така е важно да се имат предвид, че от 2004 г. търговските лаборатории в САЩ са били задължени да предоставят на държавните здравни органи всички данни относно вирусното заразяване на пациентите. Въпреки това, повечето от анализа на случаите (9150/9451) са наблюдавани от сезона 2004–2005 г., вече след като това правило е влязло в сила.
От всичките 9510 случая бяха изключени 58, тъй като това бяха хора с година на раждане преди 1918 (статусът им на импринтинг не може да бъде недвусмислено определен), и още 1 случай заради неправилно посочена година на раждане. Така в модела на анализа попаднаха 9541 случая.
На първия етап от моделирането бяха определени вероятностите на импринтинга към вирусите H1N1, H2N2 или H3N2, специфични за годината на раждане. Тези вероятности отразяват характера на въздействието на грип А върху децата и неговото разпространение през годините.
По-голямата част от хората, родени в периода между пандемията 1918 и 1957 г., първо са се заразили именно с подтип H1N1. Хората, родени между пандемията 1957 и 1968 година, практически всички са били инфектирани с подтип H2N2 (1А). А от 1968 година доминиращият подтип на вируса е H3N2, който е причинил инфектиране на повечето хора от млада демографска група.
Въпреки разпространението на H3N2, H1N1 все пак циркулира сезонно сред населението от 1977 г., причинявайки импринтинг при част от хората, родени от средата на 1970-те години (1А).
Ако импринтингът на ниво подтип НА формира вероятност за заразяване по време на сезонен грип, то влиянието на Н1 или Н3 подтипове в ранното детство трябва да осигури доживотен имунитет срещу по-съвременни варианти на същия подтип НА. Ако обаче импринтинговият имунитет действа главно срещу определени типове NA (неираминидаза), тогава доживотната защита ще бъде характерна за N1 или N2 (1В).
Ако обаче импринтингът е основан на по-широк НА, т.е. осигурява защита срещу по-широк спектър от подтипове, то хората с импринтинг от Н1 и Н2 трябва да бъдат защитени от съвременния сезонен H1N1. В същото време хората с импринтинг към Н3 ще бъдат защитени само от съвременния сезонен H3N2 (1В).
Учените отбелязват, че колинеарността (по същество, паралелността) на предсказанията от различни модела на импринтинг (1D—1I) беше неизбежна, като се има предвид ограниченото разнообразие от антигенни подтипове на грипа, циркулиращи сред населението през миналия век.
Ключова роля в диференциацията между импринтинг на ниво подтип HA, подтип NA или груповото ниво HA играят хората в средна възраст, които за първи път са се заразили именно с H2N2 (1В).
Всеки от проверените модели използваше линейна комбинация от инфекциозност, свързана с възрастта (1С), и инфекциозност, свързана с годината на раждане (1D—1F), за да получи разпределението на случаите H1N1 или H3N2 (1G – 1I).
Общо бяха създадени 4 модела: най-простият включваше само възрастовия фактор, докато в по-сложните модели бяха добавени фактори на импринтинг на ниво подтип HA, на ниво подтип NA или на групово ниво HA.
Кривата на възрастовия фактор има формата на стъпаловидна функция, при която относителният риск от инфектиране беше установен на 1 в възрастовата група 0–4. Освен първичната възрастова група, имаше и следните: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
В моделите, които съдържаха ефекти на импринтинг, се предполага, че делът на хората във всяка година на раждане с защитен импринтинг в детството е пропорционален на намаляването на риска от инфектиране.
В моделированието бе взет предвид и факторът на вирусната еволюция. За целта бяха използвани данни, в които се описва годишният антигенен напредък, определен като средното антигенно разстояние между щамовете на определена вирусна линия (H1N1 до 2009, H1N1 след 2009 и H3N2). „Антигенното разстояние“ между два щама на грипа се използва като показател за сходството на антигенния фенотип и потенциалната имунна кръстосана защита.
За да се оцени влиянието на антигенната еволюция върху епидемичното възрастово разпределение, беше проведена проверка на промените в дела на случаите при деца през сезони, когато настъпи силна антигенна промяна.
Ако нивото на антигенен дрейф е решаващ фактор за възрастовия риск от инфектиране, тогава делът на случаите, наблюдавани при деца, трябва да бъде отрицателно свързан с ежегодния антигенен напредък. С други думи, щамовете, които не са претърпели значителни антигенни промени в сравнение с предходния сезон, би трябвало да не могат да избегнат вече съществуващия имунитет при възрастните с имунологичен опит. Такива щамове ще бъдат по-активни сред населението, което няма имунологичен опит, тоест сред децата.
Резултати от изследването
Анализът на данните по години показа, че сезонният H3N2 беше основната причина за инфектиране сред възрастното население, докато H1N1 засягаше хора от средна възраст и младежи (изображение №2).
Изображение №2: разпределение на грипа H1N1 и H3N2 по възраст в различни времеви периоди.
Тази закономерност присъстваше както в данните преди пандемията през 2009 година, така и след нея.
Данните показаха, че импринтингът на нивото на подтип NA преобладава над импринтинга на нивото на подтип HA (ΔAIC = 34.54). При това практически напълно отсъстваше импринтинг на нивото на група HA (ΔAIC = 249.06), както и пълното отсъствие на импринтинг (ΔAIC = 385.42).
Изображение №3: оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
Визуална оценка на съответствието на моделите (3C и 3D) потвърди, че моделите, съдържащи ефекти на импринтинг на тесни нива на подтипове NA или HA, осигуряват най-добро съответствие на данните, използвани в изследването. Фактът, че модел, в който импринтингът е отсъстващ, не може да бъде потвърден с данни, показва, че импринтингът е изключително важен аспект за формирането на имунитета в възрастното население по отношение на сезонните подтипове на грип. Въпреки това, импринтингът работи с много тясна специализация, т.е. действа изключително на определен подтип, а не на целия спектър от подтипове на грипа.
Таблица №2: оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
След като се отчете демографското разпределение по възраст, предполагаемият възрастов риск е най-висок при децата и възрастните хора, което съответства на натрупването на имунна памет в детството и отслабването на имунната функция при възрастните хора (на 3А показана приблизителна крива от най-добрия модел). Оценките на параметрите на импринтинга бяха под единица, което показва известно намаление на относителния риск (таблица №2). В рамките на най-добрия модел, предполагаемото намаление на относителния риск от импринтинг в детството беше по-силно за H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42), отколкото за H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
За да се провери влиянието на вирусната еволюция върху възрастовото разпределение на риска от инфектиране, учените търсеха намаление на дела на инфектираните случаи сред децата в периоди, свързани с антигенните изменения, когато щамовете с висок антигенен дрейф по-ефективно инфектираха възрастни, имунологично опитни хора.
Анализът на данните показа малка отрицателна, но незначителна връзка между годишното увеличение на антигенната активност и дела на случаите на H3N2, наблюдавани при деца (4А).
Изображение №4: влиянието на вирусната еволюция върху възрастовия фактор на риска от инфектиране.
Въпреки това, между антигенните изменения и дела на случаите, наблюдавани при деца над 10 години и възрастни, не беше установена ясна взаимовръзка. Ако вирусната еволюция играеше основна роля в това разпределение, то наблюденията щяха да покажат по-ясни доказателства за еволюционното влияние сред възрастните, а не само при сравнение на възрастни и деца под 10 години.
Освен това, ако степента на еволюционните промени на вирусите е доминираща за подтип-специфичните разлики в разпределението на епидемичната възраст, то когато подтиповете H1N1 и H3N2 показват еднакви степени на годишно разпространение на антигена, важното е, че възрастовото разпределение на случаите на заразяване трябва да изглежда по-скоро сходно.
За по-подробно запознаване с нюансите на изследването, препоръчвам да се запознаете с .
Епилог
В това изследване учените анализираха епидемиологичните данни на случаите на заразяване с H1N1, H3N2 и H2N2. Анализът на данните показа ясна зависимост между импринтинга в детството и степента на риск от заразяване в зряла възраст. С други думи, ако дете е било заразено в 50-те години, когато H1N1 е циркулирал, а H3N2 е отсъствал, то в зряла възраст вероятността от заразяване с H3N2 ще бъде много по-висока, отколкото шансът да хване H1N1.
Основният извод от това проучване е, че е важно не само какво е боледувал човек в детството, но и в каква последователност. Имунната памет, която се формира през живота, активно "записва" данните от първите вирусни инфекции, което спомага за по-ефективно противопоставяне на тях в зряла възраст.
Учените се надяват, че тяхната работа ще позволи по-добро предсказване на кои възрастови групи са по-податливи на въздействието на конкретен подтип на грипа. Тези знания могат да помогнат в предотвратяването на разпространението на епидемии, особено когато е необходимо да се разпределят ограничен брой ваксини сред населението.
Това изследване не е съсредоточено върху търсенето на суперживотни за грипа от какъвто и да е тип, въпреки че това би било чудесно. То е насочено към нещо, което е много по-реалистично и важно в момента — предотвратяване на разпространението на инфекцията. Ако не можем моментално да се отървем от вируса, то трябва да разполагаме с всички възможни инструменти за неговото задържане. Един от най-сигурните съюзници на всяка епидемия е небрежното отношение към нея както от страна на държавата като цяло, така и от страна на всеки човек поотделно. Паниката, разбира се, не е нужна, тъй като може да доведе само до влошаване на ситуацията, но мерките за предпазливост никога не биха били излишни.
Благодаря за вниманието, оставайте любопитни, пазете себе си и близките си и пожелавам на всички отлични почивни дни, приятели! 🙂
Малко реклама 🙂
Благодаря, че оставате с нас. Харесвате ли нашите статии? Искате ли да видите повече интересни материали? Подкрепете ни, като направите поръчка или я препоръчате на познати, , уникален аналог на entry-level сървъри, създаден от нас за Вас: (налични опции с RAID1 и RAID10, до 24 ядра и до 40GB DDR4).
Dell R730xd два пъти по-евтин в дата-центъра Equinix Tier IV в Амстердам? Само при нас в Нидерландия! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Четете за това
Източник: habr.com
