Практически все от нас са чули или чели новини за разпространяващия се коронавирус. Както и при всяко друго заболяване, раната диагностика е важна в борбата с новия вирус. Но не всички заразени показват еднакъв набор от симптоми и дори скенерите в летищата, предназначени да открият признаци на инфекция, не винаги успяват да определят болния сред множеството пътници. Възниква въпросът — защо един и същи вирус се проявява по различен начин при различни хора? Естествено, първият отговор е — имунитетът. Въпреки това, това не е единственият важен параметър, влияещ на вариативността на симптомите и тежестта на заболяването. Учените от Калифорнийския и Аризонския университет (САЩ) установили, че силата на съпротивление на вирусите зависи не само от това, с какви подтипове грип е боледувал човек през живота си, но и от тяхната последователност. Какво точно успели да установят учените, какви методи били използвани в изследването и как този труд може да помогне в борбата с епидемиите? Отговорите на тези въпроси ще намерим в доклада на изследователската група. Да започваме.
Основата на изследването
Както знаем, грипът се проявява по различен начин при различни хора. Освен човешкия фактор (имунна система, прием на противовирусни препарати, профилактични мерки и др.) важен аспект е самият вирус, а по-точно подтипът, с който е заразен конкретният пациент. Всеки подтип притежава свои особености, включително степента на увреждане на различни демографски групи. Учените отбелязват, че вирусите H1N1 („свине грип“) и H3N2 (Хонконгски грип), които до момента са най-разпространени, различно поразяват хора от различни възрасти: H3N2 е причина за повечето тежки случаи на заболяване при възрастните, също така му се приписват повечето смъртни случаи; H1N1 е по-малко смъртоносен, но най-често засяга хора от средна възраст и младежи.
Тези отличия могат да бъдат обяснени както с различия в темпото на еволюция на самите вируси, така и с различия в имунния импринтинг* при децата.
Имунният импринтинг* е своего рода дългосрочна памет на имунната система, формирана на базата на преживени вирусни атаки върху организма и реакциите му на тях.
В това изследване учените проведоха анализ на епидемиологичните данни, за да установят дали импринтингът в детска възраст влияе на епидемиологията на сезонния грип и ако да, то действието му е предимно чрез хомосубтипична* имунна памет или чрез по-широка хетеросубтипична* памет.
Хомосубтипичният имунитет* — заразяването със сезонни вируси на грип А допринася за развитието на имунна защита срещу конкретен подтип на вируса.
Хетеросубтипичният имунитет* — заразяването със сезонни вируси на грип А допринася за развитието на имунна защита срещу несвързани с този вирус субштамове.
С други думи, детският имунитет и всичко, което е преживял, оставя следа в имунитета за цял живот. Предишни изследвания показаха, че възрастните имат по-силен имунитет срещу тези типове вируси, с които са били заразени в детството. Също така наскоро беше установено, че импринтингът защитава от нови подтипове на вируса на птичия грип от същата филогенетична група на хемаглутинина (hemagglutinin, HA), както и при първата инфекция в детството.
До скоро тясно специфичният кръстосан защитен имунитет, свързан с вариантите на един подтип HA, се считаше за основен начин на защита срещу сезонния грип. Въпреки това, нови данни твърдят, че редица паметни антигени на грипа (например, неураминидази, NA) също могат да влияят на формирането на имунитет. От 1918 година при хората са регистрирани три подтипа HA: H1, H2 и H3. H1 и H2 принадлежат на филогенетичната група 1, а H3 — на група 2.
Ако вземем предвид факта, че импринтингът вероятно предизвиква множество изменения в имунната памет, можем да предположим, че тези изменения имат определена йерархия.
Учените отбелязват, че от 1977 г. два подтипа на грип A — H1N1 и H3N2 циркулират сезонно сред населението. Разликите в демографията на заразяване и симптоматиката са били съвсем очевидни, но слабо проучени. Тези разлики може да са свързани именно с импринтинга в детството: възрастните хора почти със сигурност са били изложени на H1N1 в детството (от 1918 до 1975 г. това е бил единственият подтип, циркулиращ сред хората). Следователно в момента тези хора са по-добре защитени от съвременните сезонни варианти на вируса от този подтип. Подобно, младите хора имат най-висока вероятност за импринтинг в детска възраст, свързан с по-новия H3N2 (изображение №1), което съответства на относително ниския брой клинично регистрирани случаи на H3N2 в тази демографска група.
Изображение №1: варианти на моделите на зависимост на имунитета от импринтинга в детството и фактора на вирусната еволюция.
От друга страна, тези разлики може да са свързани с еволюцията на самите подтипове вируси. H3N2 показва по-бърз дриф* на своя антигенен фенотип в сравнение с H1N1.
Дриф на антигените* — изменения в имуногенните повърхностни фактори на вирусите.
Поради тази причина H3N2 може по-добре да избягва предишно формирания имунитет при имунологично опитни (вече преболедували) възрастни хора, докато H1N1 може да бъде относително ограничен в силата на своето въздействие само върху имунологично неопитни (вече не боледували) деца.
За да проверят всички вероятни хипотези, учените проведоха анализ на епидемиологичните данни, създавайки функции на правдоподобие за всеки вариант на статистически модели, чиято сравнителна оценка беше извършена чрез информационния критерий на Акаике (AIC).
Беше проведен и допълнителен анализ на хипотезата, в която разликите са обусловени не от импринтинга, а от еволюцията на вирусите.
Подготовка за изследването
В модели на основата на хипотези бяха използвани данни от Департамента по здравеопазването на щата Аризона (ADHS), а именно 9510 случая на сезонни H1N1 и H3N2 в целия щат. Приблизително 76% от регистрираните случаи бяха установени в болници и лаборатории, докато останалите случаи не бяха уточнени в лаборатории. Също така е известно, че приблизително половината от лабораторно установените случаи бяха достатъчно сериозни, което доведе до хоспитализация.
Данните, използвани в изследването, обхващат период от 22 години: от сезона на грипа 1993-1994 до сезона 2014-2015. Следва да се отбележи, че размерите на извадката рязко нараснаха след пандемията от 2009 г., поради което този период беше изключен от извадката (таблица №1).
Таблица №1: епидемиологични данни от 1993 до 2015 година относно регистрираните случаи на вируси H1N1 и H3N2.
Също така е важно да се има предвид, че от 2004 г. насам търговските лаборатории в САЩ бяха задължени да предават на държавните здравни органи всички данни относно вирусните инфекции на пациентите. Обаче, повечето от анализираните случаи (9150/9451) бяха наблюдавани след сезона 2004-2005, след като това правило влезе в сила.
От всичките 9510 случая бяха изключени 58, тъй като това бяха хора, родени преди 1918 г. (статусът им на импринтинг не може да бъде определен еднозначно), и допълнително 1 случай заради грешно посочена година на раждане. Така в модела за анализ попаднаха 9541 случая.
На първия етап от моделирането бяха определени вероятности за импринтинг към вирусите H1N1, H2N2 или H3N2, специфични за годината на раждане. Тези вероятности отразяват характера на въздействието на грип А върху децата и неговата разпространеност през годините.
По-голямата част от хората, родени между пандемии 1918 и 1957 г., са били инфектирани именно с подтипа H1N1. Хората, родени между пандемии 1957 и 1968 г., почти всички са били инфектирани с подтипа H2N2 (1А). А от 1968 г. насам, доминиращият подтип на вируса беше H3N2, който стана причина за инфекция на по-голямата част от младата демографска група.
Въпреки разпространението на H3N2, H1N1 все пак циркулира сезонно сред населението от 1977 г. насам, предизвиквайки импринтинг у част от хората, родени през средата на 1970-те години (1А).
Ако импринтингът на ниво подтип НА увеличава вероятността за заразяване по време на сезонен грип, то въздействието на подтиповете Н1 или Н3 през ранното детство трябва да осигури доживотен имунитет към по-съвременни варианти на същия подтип НА. Ако импринтинговият имунитет обаче работи в значителна степен спрямо определени типове NA (нейраминидаза), то доживотната защита ще бъде характерна за N1 или N2 (1В).
Ако обаче импринтингът е основан на по-широк НА, т.е. осигурява защита от по-широк спектър от подтипове, то хората с импринтинг от Н1 и Н2 трябва да бъдат защитени от съвременния сезонен H1N1. В същото време хората с импринтинг на Н3 ще бъдат защитени само от съвременния сезонен H3N2 (1В).
Учените отбелязват, че колинеарността (грубо казано, паралелността) на предсказанията от различни модели на импринтинг (1D—1I) беше неизбежна, предвид ограниченото разнообразие на антигенни подтипове на грип, циркулиращи сред населението през миналия век.
Основна роля в диференциацията между импринтинг на ниво подтип HA, подтип NA или на ниво група HA играят хората в средна възраст, които за пръв път са се заразили именно с H2N2 (1В).
Всеки от проверените модели е използвал линейна комбинация от инфектиране, свързано с възрастта (1С), и инфектиране, свързано с годината на раждане (1D—1F), за да получи разпределение на случаите H1N1 или H3N2 (1G – 1I).
Общо бяха създадени 4 модела: най-простият съдържаше само възрастовия фактор, а в по-сложните модели бяха добавени фактори на импринтинг на ниво подтип HA, на ниво подтип NA или на ниво група HA.
Кривата на възрастовия фактор има форма на стъпаловидна функция, в която относителният риск от инфектиране е определен като 1 в възрастовата група 0–4. Освен първоначалната възрастова група, имаше и следните: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
В моделите, които съдържаха ефекти от импринтинг, се предполагаше, че делът на хората в всяка година на раждане с защитен импринтинг в детството е пропорционален на намаляването на риска от заразяване.
Също така в моделирането беше взет предвид и факторът на вирусната еволюция. За целта бяха използвани данни, в които беше описан годишният антигенен прогрес, определен като средно антигенно разстояние между щамовете на определена вирусна линия (H1N1 до 2009, H1N1 след 2009 и H3N2). "Антигенното разстояние" между два щама на грип е използвано като показател за сходството на антигенния фенотип и потенциалната имунна кръстосана защита.
За да се оцени влиянието на антигенната еволюция върху епидемиологичното възрастово разпределение, беше проведена проверка на промените в дела на случаите при деца през сезони, когато настъпиха значителни антигенни промени.
Ако нивото на антигенния дрейф е решаващ фактор за възрастовия риск от инфекция, то делът на случаите, наблюдавани при деца, би следвало да бъде отрицателно свързан с годишния антигенен прогрес. С други думи, щамовете, които не са претърпели значителни антигенни промени в сравнение с предходния сезон, трябва да бъдат неспособни да избегнат вече съществуващия имунитет при възрастни с имунологичен опит. Такива щамове ще бъдат по-активни сред населението, което няма имунологичен опит, т.е. сред деца.
Резултати от изследването
Анализът на данните за годините показа, че сезонният H3N2 беше основната причина за инфекция сред възрастното население, докато H1N1 засяга хора от средна възраст и младежи (изображение №2).
Изображение №2: разпределение на грипа H1N1 и H3N2 по възраст в различни времеви периоди.
Тази закономерност присъстваше както в данните преди пандемията от 2009 година, така и след нея.
Данните показаха, че импринтингът на ниво подтип NA преобладава над импринтинга на ниво подтип HA (ΔAIC = 34.54). При това практически изцяло липсваше импринтинг на ниво група HA (ΔAIC = 249.06), както и пълно отсъствие на импринтинг (ΔAIC = 385.42).
Изображение №3: оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
Визуална оценка на съответствието на моделите (3C и 3D) потвърди, че моделите, съдържащи ефекти на импринтинг на тесни нива на подтипове NA или HA, осигуряват най-доброто съответствие на данните, използвани в изследването. Фактът, че моделът, в който импринтингът липсва, не може да бъде потвърден от данните, показва, че импринтингът е изключително важен аспект на формирането на имунитета при възрастното население относно сезонните подтипове на грип. Въпреки това, импринтингът действа само по много тясна специализация, тоест изключително на определен подтип, а не на целия спектър от подтипове грип.
Таблица №2: оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
След вземане предвид демографското разпределение по възраст, предполагаемият възрастов риск беше най-висок при деца и възрастни, което съответства на натрупването на имунна памет в детска възраст и отслабването на имунната функция при възрастните (на 3А показана приближена крива от най-добрия модел). Оценките на параметрите на импринтинга бяха под единица, което показва известно намаление на относителния риск (таблица №2). В рамките на най-добрия модел, предполагаемото намаление на относителния риск от импринтинг в детска възраст беше по-силно за H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) в сравнение с H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
За проверка на влиянието на вирусната еволюция върху възрастовото разпределение на риска от инфектиране, учените търсиха намаление в дела на инфекциозните случаи сред децата през периоди, свързани с антигенни промени, когато щамовете с висок антигенен дрифт по-ефективно заразяваха възрастни с имунологичен опит.
Анализът на данните показа малка отрицателна, но незначителна връзка между ежегодното увеличение на антигенната активност и дела на случаите на H3N2, наблюдавани при деца (4А).
Изображение №4: влияние на вирусната еволюция върху възрастовия фактор на риска от инфектиране.
Въпреки това, между антигенните промени и дела на случаите, наблюдавани при деца над 10 години и възрастни, не беше установена ясна взаимовръзка. Ако вирусната еволюция играеше основна роля в това разпределение, то резултатите щяха да покажат по-ясни доказателства за еволюционното влияние сред възрастните, а не само при сравнение между възрастни и деца под 10 години.
Освен това, ако степента на еволюционни промени на вирусите е доминираща за подтип-специфични различия в разпределението на епидемичната възраст, то когато подтиповете H1N1 и H3N2 показват еднакви степени на годишно разпространение на антигена, възрастовото разпределение на случаите на заразяване би трябвало да изглежда по-скоро сходно.
За по-подробно запознаване с нюансите на изследването, препоръчвам да се запознаете с .
Епилог
В този труд учените анализираха епидемиологичните данни за случаите на заразяване с H1N1, H3N2 и H2N2. Анализът на данните показа ясна зависимост между импринтинга в детството и степента на риск от заразяване в зряла възраст. С други думи, ако едно дете е било заразено през 50-те години, когато е циркулирал H1N1, а H3N2 е отсъствал, то шансовете за заразяване с H3N2 в зряла възраст ще бъдат много по-големи, отколкото шансовете да хване H1N1.
Основният извод от това изследване е, че е важно не само с какво е боледувал човек в детството, но и в каква последователност. Имунната памет, оформяща се през живота, активно „записва“ данни от първите вирусни инфекции, което спомага за по-ефективната им противодействие в зряла възраст.
Учените се надяват, че техният труд ще позволи по-добро предсказване кои възрастови групи са по-податливи на въздействието на конкретния подтип на грипа. Тези познания биха могли да помогнат за предотвратяване на разпространението на епидемии, особено когато е необходимо да се разпределят ограничен брой ваксини сред населението.
Това изследване не е насочено към търсене на супер-лекарства за грипа от всякакъв тип, макар че това би било прекрасно. То е насочено към нещо много по-реално и важно в момента — предотвратяване на разпространението на инфекцията. Ако не можем веднага да се отървем от вируса, трябва да разполагаме с всички възможни инструменти за сдържането му. Един от най-сигурните съюзници на всяка епидемия е небрежното отношение към нея както от страна на държавата, така и от страна на всеки индивид. Паниката, естествено, не е нужна, защото тя може да доведе до още по-лоши последствия, но мерките за безопасност никога не са излишни.
Благодаря за вниманието, оставайте любопитни, грижи се за себе си и близките си и прекрасни уикенди на всички, приятели! 🙂
Малко реклама 🙂
Благодарим ви, че оставате с нас. Харесвате ли нашите статии? Искате ли да виждате повече интересни материали? Подкрепете ни, като направите поръчка или препоръчате на познати, , уникален аналог на entry-level сървъри, който е създаден от нас за вас: (с налични опции за RAID1 и RAID10, до 24 ядра и до 40GB DDR4).
Dell R730xd на половин цена в дата центъра Equinix Tier IV в Амстердам? Всичко това само при нас в Нидерландия! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2GHz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от 99 $! Чете се за това
Източник: habr.com
