U trenutnoj pandemiji COVID-19, postoje mnogi problemi na koje su se hakeri rado bacili. Od 3D štampanih štitnika za lice i domaćih medicinskih maski do zamjene kompletnog mehaničkog ventilatora, ovaj tok ideja inspirisao je i oduševio dušu. Istovremeno, bilo je pokušaja napredovanja u još jednoj oblasti: u istraživanju usmjerenom na borbu protiv samog virusa.
Očigledno, najveći potencijal za zaustavljanje trenutne pandemije i nadmašivanje svih narednih leži u pristupu koji pokušava doći do samog korijena problema. Ovaj pristup „upoznaj svog neprijatelja“ koristi računarski projekat Folding@Home. Milioni ljudi su se prijavili za projekat i doniraju dio procesorske snage svojih procesora i GPU-a, stvarajući tako najveći [distribuirani] superkompjuter u istoriji.
Ali za šta se tačno koriste svi ovi exaflops? Zašto je potrebno bacati takvu računarsku snagu na ? Kakva vrsta biohemije ovdje funkcionira, zašto se proteini uopće moraju uklopiti? Evo kratkog pregleda savijanja proteina: šta je to, kako se dešava i zašto je važno.
Za početak, najvažnije: zašto su nam potrebni proteini?
Proteini su vitalne strukture. Oni ne samo da obezbeđuju građevinski materijal za ćelije, već služe i kao enzimski katalizatori za skoro sve biohemijske reakcije. Vjeverice, bile one ili , su dugi lanci raspoređeni u određenom nizu. Funkcije proteina su određene time koje se aminokiseline nalaze na određenim mjestima na proteinu. Ako se, na primjer, protein treba vezati za pozitivno nabijenu molekulu, spoj mora biti ispunjen negativno nabijenim aminokiselinama.
Da biste razumjeli kako proteini dobijaju strukturu koja određuje njihovu funkciju, morate proći kroz osnove molekularne biologije i protok informacija u ćeliji.
proizvodnja, ili proteini počinju procesom . Tokom transkripcije, dvostruka spirala DNK, koja sadrži genetske informacije ćelije, delimično se odmotava, dajući pristup dušičnim bazama DNK enzimu tzv. . Zadatak RNA polimeraze je da napravi RNA kopiju ili transkripciju gena. Ova kopija gena tzv (mRNA), je jedna molekula idealna za upravljanje intracelularnim fabrikama proteina, koji se bave proizvodnjom, ili proteini.
Ribosomi se ponašaju kao uređaji za sklapanje - hvataju šablon mRNA i uparuju ga s drugim malim dijelovima RNK, (tRNA). Svaka tRNA ima dva aktivna regiona, trobazni dio tzv , koji mora odgovarati odgovarajućim kodonima mRNA, i mjesto za vezivanje aminokiseline specifične za ovu . Tokom translacije, molekuli tRNA u ribozomu nasumično pokušavaju da se vežu za mRNA koristeći antikodone. Ako je uspješan, molekula tRNA dodaje svoju aminokiselinu prethodnoj, formirajući sljedeću kariku u lancu aminokiselina kodiranih mRNA.
Ova sekvenca aminokiselina je prvi nivo strukturne hijerarhije proteina, zbog čega se naziva . Cjelokupna trodimenzionalna struktura proteina i njegove funkcije su direktno izvedene iz primarne strukture i zavise od različitih svojstava svake od aminokiselina i njihove međusobne interakcije. Bez ovih hemijskih svojstava i interakcija aminokiselina, bi ostali linearni nizovi bez trodimenzionalne strukture. To se može vidjeti svaki put kada se hrana kuha - u ovom procesu termički trodimenzionalna struktura proteina.
Veze dugog dometa proteinskih delova
Sljedeći nivo trodimenzionalne strukture, koji nadilazi primarni, dobio je pametno ime . Uključuje vodonične veze između aminokiselina relativno bliskog djelovanja. Glavna suština ovih stabilizacijskih interakcija svodi se na dvije stvari: и . Alfa spirala formira čvrsto namotanu regiju polipeptida, dok beta ploča formira glatku i široku regiju. Obje formacije imaju i strukturna i funkcionalna svojstva, ovisno o karakteristikama sastavnih aminokiselina. Na primjer, ako je alfa spirala uglavnom sastavljena od hidrofilnih aminokiselina, npr ili , tada će najvjerovatnije učestvovati u reakcijama vode.
Alfa spirale i beta listovi u proteinima. Vodikove veze nastaju tokom ekspresije proteina.
Ove dvije strukture i njihove kombinacije čine sljedeći nivo strukture proteina − . Za razliku od jednostavnih fragmenata sekundarne strukture, tercijarna struktura je uglavnom pod utjecajem hidrofobnosti. Centri većine proteina sadrže visoko hidrofobne aminokiseline, kao npr ili , a voda je isključena odatle zbog "uljne" prirode radikala. Ove strukture se često pojavljuju u transmembranskim proteinima ugrađenim u ćelije koje okružuju lipidnu dvostruku membranu. Hidrofobni regioni proteina ostaju termodinamički stabilni unutar masnog dela membrane, dok su hidrofilni regioni proteina izloženi vodenom mediju sa obe strane.
Takođe, stabilnost tercijarnih struktura je obezbeđena dugotrajnim vezama između aminokiselina. Klasičan primjer takvih veza je , koji se često javlja između dva cisteinska radikala. Ako ste u frizerskom salonu za vrijeme trajnog mahanja kose zamirisali pomalo na pokvarena jaja, onda je to bila djelomična denaturacija tercijarne strukture keratina sadržanog u kosi, koja prolazi kroz redukciju disulfidnih veza uz pomoć koji sadrže sumpor mješavine.
Tercijarna struktura se stabilizuje dugotrajnim interakcijama kao što su hidrofobnost ili disulfidne veze.
Između njih se mogu formirati disulfidne veze radikala u jednom polipeptidnom lancu, ili između cisteina iz različitih kompletnih lanaca. Nastaju interakcije između različitih lanaca nivo strukture proteina. Odličan primjer kvartarne strukture je u tvojoj krvi. Svaki molekul hemoglobina sastoji se od četiri identična globina, proteinskih dijela, od kojih se svaki drži na određenoj poziciji unutar polipeptida pomoću disulfidnih mostova, a također je povezan s molekulom hema koji sadrži željezo. Sva četiri globina povezana su intermolekularnim disulfidnim mostovima, a cijeli molekul se veže za nekoliko molekula zraka odjednom, do četiri, i može ih osloboditi po potrebi.
Modeliranje struktura u potrazi za lijekom za bolest
Polipeptidni lanci počinju da se savijaju u svoj konačni oblik tokom translacije, kada rastući lanac izlazi iz ribozoma, slično kao što komadić žice od memorijske legure može poprimiti složene oblike kada se zagrije. Međutim, kao i uvijek u biologiji, stvari nisu tako jednostavne.
U mnogim ćelijama, transkribovani geni prolaze kroz opsežno uređivanje pre translacije, značajno menjajući osnovnu strukturu proteina u poređenju sa čistom baznom sekvencom gena. Istovremeno, translacijski mehanizmi se često uključuju uz pomoć molekularne pratnje, proteina koji se privremeno vežu za novonastali polipeptidni lanac i sprječavaju ga da poprimi bilo kakav međuoblik, iz kojeg onda neće moći prijeći u konačni.
To je sve zbog činjenice da predviđanje konačnog oblika proteina nije trivijalan zadatak. Decenijama su fizičke metode poput rendgenske kristalografije bile jedini način proučavanja strukture proteina. Tek kasnih 1960-ih, biofizički hemičari su počeli da grade računarske modele savijanja proteina, uglavnom koncentrišući se na modeliranje sekundarne strukture. Ove metode i njihovi potomci zahtijevaju ogromne količine ulaznih podataka pored primarne strukture - na primjer, tablice uglova veze aminokiselina, liste hidrofobnosti, nabijenih stanja, pa čak i očuvanje strukture i funkcije u evolucijskim vremenskim okvirima - sve po redu da pogodim šta će se dogoditi.izgleda kao konačni protein.
Današnje računske metode za predviđanje sekundarne strukture, kao što su one koje rade na Folding@Home mreži, rade sa oko 80% tačnosti — što je prilično dobro s obzirom na složenost problema. Podaci generirani prediktivnim modelima o proteinima kao što je šiljasti protein SARS-CoV-2 upoređivat će se s podacima iz fizičkih studija virusa. Kao rezultat toga, bit će moguće dobiti točnu strukturu proteina i, možda, razumjeti kako se virus vezuje za receptore osobe, koja se nalazi u respiratornom traktu koji vodi u tijelo. Ako možemo razumjeti ovu strukturu, možda ćemo moći pronaći lijekove koji blokiraju vezivanje i sprječavaju infekciju.
Istraživanje savijanja proteina je u srcu našeg razumijevanja tolikog broja bolesti i infekcija da čak i kada koristimo Folding@Home mrežu da shvatimo kako pobijediti COVID-19, za koji smo vidjeli kako raste u posljednje vrijeme, mreža će ne budi dugo u stanju mirovanja. To je istraživački alat koji je vrlo pogodan za proučavanje proteinskih obrazaca koji leže u osnovi desetina bolesti pogrešnog savijanja proteina, kao što je Alchajmerova bolest ili varijanta Creutzfeldt-Jakobove bolesti, koja se često pogrešno naziva kravlje ludilo. A kada se neminovno pojavi još jedan virus, bićemo spremni da se ponovo borimo protiv njega.
izvor: www.habr.com