Gotovo svi smo čuli ili pročitali vijesti o širenju korona virusa. Kao i kod svake druge bolesti, rana dijagnoza je važna u borbi protiv novog virusa. Međutim, ne pokazuju sve zaražene osobe isti skup simptoma, pa čak ni skeneri aerodroma dizajnirani da otkriju znakove infekcije ne mogu uvijek uspješno identificirati pacijenta među gomilom putnika. Postavlja se pitanje: zašto se isti virus različito manifestira kod različitih ljudi? Naravno, prvi odgovor je imunitet. Međutim, ovo nije jedini važan parametar koji utječe na varijabilnost simptoma i težinu bolesti. Naučnici sa Univerziteta u Kaliforniji i Arizoni (SAD) otkrili su da snaga otpornosti na viruse ne zavisi samo od toga koje podtipove gripa je osoba imala tokom svog života, već i od njihovog redosleda. Šta su tačno naučnici otkrili, koje su metode korištene u istraživanju i kako ovaj rad može pomoći u borbi protiv epidemija? Odgovore na ova pitanja naći ćemo u izvještaju istraživačke grupe. Idi.
Osnova istraživanja
Kao što znamo, gripa se kod različitih ljudi manifestuje različito. Pored ljudskog faktora (imuni sistem, uzimanje antivirusnih lijekova, preventivne mjere itd.), važan aspekt je i sam virus, odnosno njegov podtip koji inficira određenog pacijenta. Svaki podtip ima svoje karakteristike, uključujući stepen u kojem su različite demografske grupe pogođene. Naučnici napominju da virusi H1N1 (“svinjska gripa”) i H3N2 (Hongkonški grip), koji su u ovom trenutku postali najčešći, različito pogađaju ljude različite dobi: H3N2 izaziva najteže slučajeve bolesti kod starijih osoba, a pripisuje se i većini smrtnih slučajeva; H1N1 je manje smrtonosan, ali najčešće pogađa osobe srednjih godina i mlade.
Takve razlike mogu biti posljedica i razlike u brzini evolucije samih virusa i razlike u imunološki otisak* kod dece.
Imuni otisak* - svojevrsna dugoročna memorija imunog sistema, nastala na osnovu doživljenih virusnih napada na organizam i njegovih reakcija na njih.
U ovoj studiji, istraživači su analizirali epidemiološke podatke kako bi utvrdili da li otisak u djetinjstvu utječe na epidemiologiju sezonske gripe i, ako je tako, djeluje li prvenstveno kroz homosubtip* imunološke memorije ili kroz šire heteropodtip* memorija.
Homosubtipski imunitet* — infekcija virusima sezonske gripe A potiče razvoj imunološke odbrane protiv specifičnog podtipa virusa.
Heteropodtipski imunitet* — infekcija virusima sezonske gripe A pospješuje razvoj imunološke obrane protiv pod-sojeva koji nisu povezani s ovim virusom.
Drugim riječima, djetetov imunitet i sve što doživi ostavlja traga na imunološkom sistemu za cijeli život. Prethodne studije su pokazale da odrasli imaju jači imunitet protiv tipova virusa kojima su bili zaraženi kao djeca. Nedavno se pokazalo da otiskivanje štiti od novih podtipova virusa ptičjeg gripa iste filogenetske grupe hemaglutinina (hemaglutinin, HA), kao i kod prve infekcije u djetinjstvu.
Do nedavno, uski unakrsno zaštitni imunitet specifičan za varijante jednog podtipa HA smatran je glavnim načinom zaštite od sezonske gripe. Međutim, postoje novi dokazi koji ukazuju na to da na formiranje imuniteta može uticati i pamćenje drugih antigena gripa (na primjer, neuraminidaza, NA). Od 1918. godine identifikovana su tri podtipa AN kod ljudi: H1, H2 i H3. Štaviše, H1 i H2 pripadaju filogenetskoj grupi 1, a H3 grupi 2.
S obzirom na to da utiskivanje najvjerovatnije uzrokuje višestruke promjene u imunološkoj memoriji, može se pretpostaviti da te promjene imaju određenu hijerarhiju.
Naučnici primjećuju da od 1977. godine, dva podtipa gripa A—H1N1 i H3N2— sezonski cirkuliraju među populacijom. Istovremeno, razlike u demografiji infekcije i simptomima bile su prilično očigledne, ali slabo proučene. Ove razlike mogu biti posljedica specifičnog otiska u djetinjstvu: stariji ljudi su gotovo sigurno bili izloženi H1N1 kao djeca (od 1918. do 1975. bio je to jedini podtip koji je cirkulirao među ljudima). Shodno tome, ovi ljudi su sada bolje zaštićeni od modernih sezonskih varijanti virusa ovog podtipa. Isto tako, među mladim odraslim osobama, najveća vjerovatnoća otiska u djetinjstvu je za noviji H3N2 (slika #1), što je u skladu s relativno malim brojem klinički prijavljenih slučajeva H3N2 u ovoj demografskoj skupini.
Slika br. 1: varijantni modeli zavisnosti imuniteta od imprintinga u detinjstvu i faktora virusne evolucije.
S druge strane, ove razlike mogu biti povezane s evolucijom samih podtipova virusa. Dakle, H3N2 pokazuje brže lutajući* njegov antigenski fenotip od H1N1.
drift antigena* — promjene u imunoformirajućim površinskim faktorima virusa.
Iz tog razloga, H3N2 može bolje izbjeći već postojeći imunitet kod imunološki iskusnih odraslih osoba, dok H1N1 može biti relativno ograničen u svojim efektima samo na imunološki naivnu djecu.
Kako bi testirali sve vjerodostojne hipoteze, naučnici su analizirali epidemiološke podatke kreiranjem funkcija vjerovatnoće za svaku varijantu statističkih modela, koji su upoređeni korištenjem Akaike informacijskog kriterija (AIC).
Provedena je i dodatna analiza hipoteze u kojoj razlike nisu posljedica otiska u evoluciji virusa.
Priprema za istraživanje
Modeliranje hipoteze koristilo je podatke Ministarstva zdravstvenih službi Arizone (ADHS) o 9510 sezonskih slučajeva H1N1 i H3N2 u cijeloj državi. Otprilike 76% prijavljenih slučajeva zabilježeno je u bolnicama i laboratorijama, preostali slučajevi su nespecificirani u laboratorijama. Također je poznato da je otprilike polovina laboratorijski dijagnosticiranih slučajeva bila dovoljno teška da dovede do hospitalizacije.
Podaci korišteni u studiji pokrivaju period od 22 godine od sezone gripa 1993-1994 do sezone 2014-2015. Vrijedi napomenuti da su se veličine uzoraka naglo povećale nakon pandemije 2009. godine, pa je ovaj period isključen iz uzorka (Tabela 1).
Tabela br. 1: epidemiološki podaci od 1993. do 2015. godine o zabilježenim slučajevima virusa H1N1 i H3N2.
Također je važno uzeti u obzir da su od 2004. godine komercijalne laboratorije u Sjedinjenim Državama bile u obavezi da prenesu sve podatke o virusnoj infekciji pacijenata državnim zdravstvenim vlastima. Međutim, većina analiziranih slučajeva (9150/9451) dogodila se iz sezone 2004–2005, nakon što je pravilo stupilo na snagu.
Od svih 9510 slučajeva, 58 je isključeno jer se radilo o osobama s godinom rođenja prije 1918. (njihov status otiska ne može se jasno utvrditi), a još 1 slučaj jer je godina rođenja pogrešno navedena. Tako je u model analize uključen 9541 slučaj.
U prvoj fazi modeliranja određene su vjerovatnoće otiskivanja virusa H1N1, H2N2 ili H3N2, specifične za godinu rođenja. Ove vjerovatnoće odražavaju obrazac izloženosti influenci A kod djece i njenu prevalenciju po godinama.
Većina ljudi rođenih između pandemije 1918. i 1957. prvo je bila zaražena podtipom H1N1. Ljudi rođeni između pandemije 1957. i 1968. su gotovo svi bili zaraženi podtipom H2N2 (1A). A od 1968. godine dominantni podtip virusa bio je H3N2, koji je postao uzrok infekcije većine ljudi iz mlade demografske grupe.
Uprkos prevalenciji H3N2, H1N1 još uvijek sezonski cirkulira u populaciji od 1977. godine, uzrokujući utiskivanje u proporciji ljudi rođenih od sredine 1970-ih (1A).
Ako utiskivanje na nivou podtipa AN oblikuje vjerovatnoću infekcije tokom sezonske gripe, tada bi izlaganje H1 ili H3 AN podtipovima u ranom djetinjstvu trebalo osigurati doživotni imunitet na novije varijante istog podtipa AN. Ako imprinting imunitet djeluje u većoj mjeri protiv određenih tipova NA (neuraminidaze), tada će doživotna zaštita biti karakteristična za N1 ili N2 (1B).
Ako se otisak zasniva na širem NA, tj. javlja se zaštita od šireg spektra podtipova, tada jedinke otisnute iz H1 i H2 treba zaštititi od modernog sezonskog H1N1. U isto vrijeme, ljudi koji su utisnuti u H3 bit će zaštićeni samo od modernog sezonskog H3N2 (1B).
Naučnici primjećuju da kolinearnost (grubo govoreći, paralelizam) predviđanja različitih modela utiskivanja (1D-1I) je bio neizbježan s obzirom na ograničenu raznolikost antigenskih podtipova gripa koji su cirkulirali u populaciji tokom prošlog stoljeća.
Najvažniju ulogu u razlikovanju otiska na nivou HA podtipa, NA podtipa ili HA grupe imaju osobe srednjih godina koje su prvi put zaražene H2N2 (1B).
Svaki od testiranih modela koristio je linearnu kombinaciju infekcije povezane sa dobi (1S), i infekcija povezana s godinom rođenja (1D-1F), kako bi se dobila distribucija slučajeva H1N1 ili H3N2 (1G - 1I).
Ukupno su kreirana 4 modela: najjednostavniji je sadržavao samo faktor starosti, a složeniji modeli su dodali faktore otiska na nivou podtipa HA, na nivou podtipa NA ili na nivou grupe HA.
Kriva faktora starosti ima oblik stepenaste funkcije u kojoj je relativni rizik od infekcije postavljen na 1 u starosnoj grupi 0-4. Pored primarne starosne grupe, bilo je i: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.
U modelima koji su uključivali efekte otiskivanja, pretpostavljeno je da je udio pojedinaca u svakoj godini rođenja sa zaštitnim otiskom u djetinjstvu proporcionalan smanjenju rizika od infekcije.
U modeliranju je uzet u obzir i faktor evolucije virusa. Da bismo to učinili, koristili smo podatke koji opisuju godišnji antigenski napredak, koji je definiran kao prosječna antigenska udaljenost između sojeva određene virusne loze (H1N1 prije 2009., H1N1 nakon 2009. i H3N2). "Antigenska udaljenost" između dva soja gripe koristi se kao pokazatelj sličnosti u antigenskom fenotipu i potencijalnoj imunološkoj unakrsnoj zaštiti.
Da bi se procijenio uticaj antigenske evolucije na dobnu distribuciju epidemije, testirane su promjene u proporciji slučajeva kod djece tokom godišnjih doba u kojima je dolazilo do jakih antigenskih promjena.
Ako je nivo antigenskog pomaka kritičan faktor u riziku od infekcije vezanog za starost, tada bi udio slučajeva uočenih kod djece trebao biti negativno povezan s godišnjim napretkom antigena. Drugim riječima, sojevi koji nisu pretrpjeli značajne antigenske promjene u odnosu na prethodnu sezonu ne bi trebali biti u stanju pobjeći od ranije postojećeg imuniteta kod imunološki iskusnih odraslih osoba. Takvi će sojevi biti aktivniji među populacijama bez imunološkog iskustva, odnosno među djecom.
Rezultati studije
Analiza podataka po godinama pokazala je da je sezonski H3N2 vodeći uzrok infekcije među starijim populacijama, dok H1N1 pogađa sredovečne i mlade ljude (slika 2).
Slika br. 2: Distribucija gripa H1N1 i H3N2 prema starosti u različitim vremenskim periodima.
Ovaj obrazac bio je prisutan i u podacima prije pandemije 2009. i nakon nje.
Podaci su pokazali da otisak na nivou podtipa NA prevladava nad otiskom na nivou podtipa HA (ΔAIC = 34.54). Istovremeno je gotovo potpuno izostalo otiskivanje na nivou HA grupe (ΔAIC = 249.06), kao i potpuno odsustvo otiska (ΔAIC = 385.42).
Slika #3: Procjena uklapanja modela u podatke istraživanja.
Vizuelna procjena uklapanja modela (3C и 3D) potvrdili su da modeli koji sadrže efekte otiskivanja na uskim nivoima NA ili HA podtipova najbolje odgovaraju podacima korištenim u studiji. Činjenica da model u kojem nema otiska ne može biti potkrijepljen podacima sugerira da je imprinting kritično važan aspekt razvoja imuniteta u odrasloj populaciji u odnosu na podtipove sezonske gripe. Međutim, otisak djeluje u vrlo uskoj specijalizaciji, odnosno djeluje isključivo na određeni podtip, a ne na cijeli spektar podtipova gripe.
Tabela br. 2: procjena usklađenosti modela sa podacima istraživanja.
Nakon kontrole demografske dobne distribucije, procijenjeni rizik vezan za dob bio je najveći kod djece i starijih osoba, u skladu s akumulacijom imunološkog pamćenja u djetinjstvu i oslabljenom imunološkom funkcijom kod starijih osoba (u 3A prikazana je približna kriva iz najboljeg modela). Procjene parametara otiska bile su manje od jedan, što ukazuje na blago smanjenje relativnog rizika (Tabela 2). U najboljem modelu, procijenjeno smanjenje relativnog rizika od otiska u djetinjstvu bilo je veće za H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) nego za H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Kako bi testirali utjecaj evolucije virusa na dobnu distribuciju rizika od infekcije, istraživači su tražili smanjenje udjela infekcija među djecom tokom perioda povezanih s antigenskim promjenama, kada su sojevi s velikim antigenskim pomakom bili učinkovitiji u inficiranju odraslih s imunološkim iskustvom.
Analiza podataka pokazala je malu negativnu, ali beznačajnu povezanost između godišnjeg povećanja antigenske aktivnosti i udjela H3N2 slučajeva uočenih kod djece (4A).
Slika br. 4: Utjecaj evolucije virusa na faktor rizika za infekciju vezan za starost.
Međutim, nije pronađena jasna veza između antigenskih promjena i udjela slučajeva uočenih kod djece starije od 10 godina i odraslih. Da je virusna evolucija igrala glavnu ulogu u ovoj distribuciji, rezultat bi bio jasniji dokaz evolucijskog utjecaja među odraslima, ne samo kada se porede odrasli i djeca mlađa od 10 godina.
Štaviše, ako je stupanj virusne evolucijske promjene dominantan za podtip-specifične razlike u dobnim distribucijama epidemije, onda kada podtipovi H1N1 i H3N2 pokazuju slične stope godišnjeg širenja antigena, njihove starosne distribucije infekcija trebale bi izgledati sličnije.
Za detaljnije upoznavanje sa nijansama studije, preporučujem da pogledate .
Epilog
U ovom radu naučnici su analizirali epidemiološke podatke o slučajevima infekcije H1N1, H3N2 i H2N2. Analiza podataka pokazala je jasnu vezu između otiska u djetinjstvu i rizika od infekcije u odrasloj dobi. Drugim riječima, ako je dijete u 50-im godinama bilo zaraženo kada je H1N1 cirkulirao, a H3N2 nije bio prisutan, tada će u odrasloj dobi vjerovatnoća da će se zaraziti H3N2 biti mnogo veća od vjerovatnoće da se zarazi H1N1.
Glavni zaključak ove studije je da je važno ne samo od čega je osoba patila u djetinjstvu, već i kojim redoslijedom. Imunološko pamćenje, koje se razvija tokom života, aktivno „snima” podatke od prvih virusnih infekcija, što doprinosi efikasnijoj borbi protiv njih u odrasloj dobi.
Naučnici se nadaju da će njihov rad omogućiti da se bolje predvidi koje su starosne grupe podložnije efektima kojih podtipova gripa. Ova saznanja mogu pomoći u sprječavanju širenja epidemija, posebno ako je potrebno distribuirati ograničen broj vakcina stanovništvu.
Ovo istraživanje nije usmjereno na pronalaženje super-lijekova za bilo koju vrstu gripe, iako bi to bilo sjajno. Usmjeren je na ono što je u ovom trenutku mnogo stvarnije i važnije - sprječavanje širenja zaraze. Ako se virusa ne možemo odmah riješiti, onda moramo imati sve moguće alate da ga obuzdamo. Jedan od najvjernijih saveznika svake epidemije je nemaran odnos prema njoj, kako države općenito, tako i svake osobe posebno. Panika, naravno, nije potrebna, jer može samo pogoršati stvari, ali mjere opreza nikada ne škode.
Hvala na čitanju, ostanite radoznali, pazite na sebe i svoje najmilije i ugodan vam vikend momci! 🙂
Neke reklame 🙂
Hvala vam što ste ostali s nama. Da li vam se sviđaju naši članci? Želite li vidjeti još zanimljivih sadržaja? Podržite nas naručivanjem ili preporukom prijateljima, , jedinstveni analog servera početnog nivoa, koji smo mi izmislili za vas: (dostupno sa RAID1 i RAID10, do 24 jezgra i do 40GB DDR4).
Dell R730xd 2 puta jeftiniji u Equinix Tier IV data centru u Amsterdamu? Samo ovdje u Holandiji! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - od 99 USD! Pročitajte o
izvor: www.habr.com