L'actual pandèmia de COVID-19 ha creat molts problemes que els pirates informàtics han estat encantats d'atacar. Des de protectors facials impresos en 3D i màscares mèdiques casolanes fins a la substitució d'un ventilador mecànic complet, el flux d'idees va ser inspirador i reconfortant. Paral·lelament, s'ha intentat avançar en un altre àmbit: en la recerca destinada a combatre el propi virus.
Pel que sembla, el major potencial per aturar la pandèmia actual i superar totes les posteriors rau en un enfocament que intenta arribar a l'arrel mateix del problema. Aquest enfocament de "coneix el teu enemic" el fa el projecte informàtic Folding@Home. Milions de persones s'han inscrit al projecte i estan donant part de la potència de processament dels seus processadors i GPU, creant així el superordinador [distribuït] més gran de la història.
Però per a què serveixen exactament tots aquests exaflops? Per què és necessari llançar aquesta potència de càlcul? ? Quin tipus de bioquímica funciona aquí, per què les proteïnes necessiten plegar-se? Aquí teniu una visió general ràpida del plegament de proteïnes: què és, com passa i per què és important.
En primer lloc, el més important: per què es necessiten proteïnes?
Les proteïnes són estructures vitals. No només proporcionen material de construcció per a les cèl·lules, sinó que també serveixen com a catalitzadors enzimàtics per a gairebé totes les reaccions bioquímiques. Esquirols, siguin ells o , són cadenes llargues , situat en una seqüència determinada. Les funcions de les proteïnes estan determinades per quins aminoàcids es troben en determinats llocs de la proteïna. Si, per exemple, una proteïna s'ha d'unir a una molècula carregada positivament, el lloc d'unió s'ha d'omplir d'aminoàcids carregats negativament.
Per entendre com les proteïnes adquireixen l'estructura que determina la seva funció, hem de repassar els conceptes bàsics de la biologia molecular i el flux d'informació a la cèl·lula.
Producció, o proteïnes comença amb el procés . Durant la transcripció, la doble hèlix d'ADN, que conté la informació genètica de la cèl·lula, es desenrotlla parcialment, permetent que les bases nitrogenades de l'ADN estiguin disponibles per a un enzim anomenat . La funció de l'ARN polimerasa és fer una còpia d'ARN, o transcripció, d'un gen. Aquesta còpia d'un gen anomenat (ARNm), és una única molècula ideal per controlar les fàbriques de proteïnes intracel·lulars, que es dediquen a la producció, o proteïnes.
Els ribosomes actuen com a màquines d'assemblatge: agafen la plantilla d'ARNm i la combinen amb altres petites peces d'ARN, (ARNt). Cada ARNt té dues regions actives: una secció de tres bases anomenada , que ha de coincidir amb els codons corresponents de l'ARNm, i un lloc per unir un aminoàcid específic per a aquest . Durant la traducció, les molècules d'ARNt del ribosoma intenten unir-se a l'ARNm de manera aleatòria mitjançant anticodons. Si té èxit, la molècula d'ARNt uneix el seu aminoàcid a l'anterior, formant el següent enllaç de la cadena d'aminoàcids codificats per l'ARNm.
Aquesta seqüència d'aminoàcids és el primer nivell de la jerarquia estructural de proteïnes, per això s'anomena . Tota l'estructura tridimensional d'una proteïna i les seves funcions es deriven directament de l'estructura primària i depenen de les diferents propietats de cadascun dels aminoàcids i de les seves interaccions entre si. Sense aquestes propietats químiques i interaccions amb aminoàcids, romandrien seqüències lineals sense una estructura tridimensional. Això es pot veure cada vegada que cuineu els aliments: en aquest procés hi ha tèrmica estructura tridimensional de les proteïnes.
Enllaços de llarg abast de parts de proteïnes
El següent nivell d'estructura tridimensional, que va més enllà del principal, va rebre un nom intel·ligent . Inclou ponts d'hidrogen entre aminoàcids d'acció relativament propera. L'essència principal d'aquestes interaccions estabilitzadores es redueix a dues coses: и . L'hèlix alfa forma la regió fortament enrotllada del polipèptid, mentre que la làmina beta forma la regió llisa i àmplia. Ambdues formacions tenen propietats tant estructurals com funcionals, depenent de les característiques dels seus aminoàcids constituents. Per exemple, si l'hèlix alfa consta principalment d'aminoàcids hidròfils, com o , llavors molt probablement participarà en reaccions aquoses.
Hèlixs alfa i làmines beta en proteïnes. Els ponts d'hidrogen es formen durant l'expressió de proteïnes.
Aquestes dues estructures i les seves combinacions formen el següent nivell d'estructura de proteïnes: . A diferència dels fragments simples d'estructura secundària, l'estructura terciària està influenciada principalment per la hidrofobicitat. Els centres de la majoria de proteïnes contenen aminoàcids altament hidrofòbics, com ara o , i l'aigua queda exclosa d'allà a causa de la naturalesa "greixosa" dels radicals. Aquestes estructures apareixen sovint en proteïnes transmembrana incrustades a la membrana de la bicapa lipídica que envolta les cèl·lules. Les regions hidrofòbiques de les proteïnes es mantenen termodinàmicament estables a l'interior de la part grassa de la membrana, mentre que les regions hidròfiles de la proteïna estan exposades a l'entorn aquós per ambdós costats.
A més, l'estabilitat de les estructures terciàries està assegurada per enllaços de llarg abast entre aminoàcids. Un exemple clàssic d'aquestes connexions és , que sovint es produeix entre dos radicals de cisteïna. Si vas olorar una mica com els ous podrits en una perruqueria durant un procediment de permanent al cabell d'un client, llavors es tractava d'una desnaturalització parcial de l'estructura terciària de la queratina continguda al cabell, que es produeix mitjançant la reducció dels enllaços disulfur amb el ajuda de sofre que conté mescles.
L'estructura terciària s'estabilitza mitjançant interaccions de llarg abast com la hidrofobicitat o els enllaços disulfur
Es poden produir enllaços disulfur entre radicals en la mateixa cadena polipeptídica, o entre cisteïnes de diferents cadenes completes. Es formen interaccions entre diferents cadenes nivell d'estructura de proteïnes. Un excel·lent exemple d'estructura quaternària és està a la teva sang. Cada molècula d'hemoglobina consta de quatre globines idèntiques, parts de proteïnes, cadascuna de les quals es manté en una posició específica dins del polipèptid mitjançant ponts disulfur, i també s'associa amb una molècula hemo que conté ferro. Les quatre globines estan connectades per ponts disulfur intermoleculars, i tota la molècula s'uneix a diverses molècules d'aire alhora, fins a quatre, i és capaç d'alliberar-les segons sigui necessari.
Modelar estructures a la recerca d'una cura per a la malaltia
Les cadenes polipeptídiques comencen a plegar-se a la seva forma final durant la traducció, a mesura que la cadena en creixement surt del ribosoma, de la mateixa manera que un tros de cable d'aliatge de memòria pot adoptar formes complexes quan s'escalfa. Tanmateix, com sempre en biologia, les coses no són tan senzilles.
En moltes cèl·lules, els gens transcrits se sotmeten a una extensa edició abans de la traducció, canviant significativament l'estructura bàsica de la proteïna en comparació amb la seqüència de bases pura del gen. En aquest cas, els mecanismes translacionals solen comptar amb l'ajuda de chaperones moleculars, proteïnes que s'uneixen temporalment a la cadena polipeptídica naixent i impedeixen que adquireixi cap forma intermèdia, de la qual després no podran passar a la definitiva.
Tot això vol dir que predir la forma final d'una proteïna no és una tasca trivial. Durant dècades, l'única manera d'estudiar l'estructura de les proteïnes va ser mitjançant mètodes físics com la cristal·lografia de raigs X. No va ser fins a finals de la dècada de 1960 que els químics biofísics van començar a construir models computacionals de plegament de proteïnes, concentrant-se principalment en el modelatge d'estructura secundària. Aquests mètodes i els seus descendents requereixen enormes quantitats de dades d'entrada a més de l'estructura primària, per exemple, taules d'angles d'enllaç d'aminoàcids, llistes d'hidrofobicitat, estats carregats i fins i tot conservació de l'estructura i la funció en escales de temps evolutives, tot per tal de endevina què passarà sembla la proteïna final.
Els mètodes computacionals actuals per a la predicció d'estructures secundàries, com els que s'executen a la xarxa Folding@Home, funcionen amb una precisió aproximadament del 80%, cosa que és bastant bona tenint en compte la complexitat del problema. Les dades generades per models predictius sobre proteïnes com la proteïna espiga SARS-CoV-2 es compararan amb les dades d'estudis físics del virus. Com a resultat, serà possible obtenir l'estructura exacta de la proteïna i, potser, entendre com el virus s'uneix als receptors. una persona situada a les vies respiratòries que condueixen al cos. Si podem esbrinar aquesta estructura, podrem trobar fàrmacs que bloquegin la unió i previnguin la infecció.
La investigació sobre el plegament de proteïnes és el centre de la nostra comprensió de tantes malalties i infeccions que, fins i tot quan utilitzem la xarxa Folding@Home per esbrinar com vèncer el COVID-19, que hem vist augmentar en creixement darrerament, la xarxa ho farà. no estar molt de temps inactiu. És una eina d'investigació molt adequada per estudiar els patrons de proteïnes que subjauen a desenes de malalties de plegament incorrecte de proteïnes, com la malaltia d'Alzheimer o la variant de la malaltia de Creutzfeldt-Jakob, sovint anomenada incorrectament malaltia de la vaca boja. I quan aparegui inevitablement un altre virus, estarem preparats per començar a combatre'l de nou.
Font: www.habr.com