Busa unsa man gyud ang "pagpilo sa protina"?

Ang karon nga pandemya sa COVID-19 nakamugna og daghang mga problema nga malipayong giatake sa mga hacker. Gikan sa 3D printed face shields ug homemade medical masks ngadto sa pag-ilis sa full mechanical ventilator, ang dagan sa mga ideya makapadasig ug makapainit sa kasingkasing. Sa samang higayon, adunay mga pagsulay sa pag-uswag sa laing lugar: sa panukiduki nga gitumong sa pagsukol sa virus mismo.

Dayag nga, ang labing dako nga potensyal sa pagpahunong sa karon nga pandemya ug pag-outpacing sa tanan nga mga nagsunod naa sa usa ka pamaagi nga naningkamot nga makuha ang gamut sa problema. Kining "kahibalo sa imong kaaway" nga pamaagi gikuha sa Folding@Home computing project. Minilyon ka mga tawo ang mipirma sa proyekto ug nagdonar sa pipila ka gahum sa pagproseso sa ilang mga processor ug GPU, sa ingon nagmugna sa pinakadako nga [giapod-apod] nga supercomputer sa kasaysayan.

Apan para sa unsa gyud kining tanan nga mga exaflops? Ngano nga gikinahanglan nga ilabay ang ingon nga gahum sa pag-compute sa pagpilo sa protina? Unsang matanga sa biochemistry ang nagtrabaho dinhi, ngano nga ang mga protina kinahanglan nga mapilo? Ania ang usa ka dali nga pagtan-aw sa pagpilo sa protina: kung unsa kini, kung giunsa kini mahitabo, ug ngano nga kini hinungdanon.

Una, ang labing importante nga butang: nganong gikinahanglan ang mga protina?

Ang mga protina hinungdanon nga istruktura. Dili lamang sila naghatag og materyales sa pagtukod alang sa mga selula, apan nagsilbi usab nga enzyme catalysts alang sa halos tanang biochemical reactions. Mga squirrel, sila man structural o enzymatic, mga tag-as nga kadena amino acids, nahimutang sa usa ka piho nga han-ay. Ang mga gimbuhaton sa mga protina gitino kung diin ang mga amino acid nahimutang sa pipila nga mga lugar sa protina. Kung, pananglitan, ang usa ka protina kinahanglan nga magbugkos sa usa ka molekula nga adunay positibo nga bayad, ang lugar nga nagbugkos kinahanglan mapuno sa negatibo nga mga amino acid.

Aron masabtan kung giunsa makuha sa mga protina ang istruktura nga nagtino sa ilang gimbuhaton, kinahanglan naton tun-an ang mga sukaranan sa biology sa molekula ug ang pagdagayday sa kasayuran sa cell.

Produksyon, o ekspresyon Ang mga protina nagsugod sa proseso mga hubad. Atol sa transkripsyon, ang DNA double helix, nga naglangkob sa genetic nga impormasyon sa selula, partially unwind, nga nagtugot sa nitrogen base sa DNA nga mahimong magamit sa usa ka enzyme nga gitawag RNA polymerase. Ang trabaho sa RNA polymerase mao ang paghimog kopya sa RNA, o transkripsyon, sa usa ka gene. Kini nga kopya sa usa ka gene nga gitawag messenger nga RNA (mRNA), usa ka molekula nga sulundon alang sa pagkontrol sa mga pabrika sa protina sa intracellular, mga ribosomkinsa moapil sa produksyon, o pagsibya mga protina.

Ang mga ribosom naglihok sama sa mga makina sa asembliya - gikuha nila ang template sa mRNA ug gipares kini sa ubang gagmay nga mga piraso sa RNA, pagbalhin RNA (tRNA). Ang matag tRNA adunay duha ka aktibo nga rehiyon - usa ka seksyon sa tulo ka base nga gitawag anticodon, nga kinahanglang motakdo sa katugbang nga mga codon sa mRNA, ug usa ka dapit alang sa pagbugkos sa usa ka amino acid nga espesipiko alang niini. codon. Atol sa paghubad, ang mga molekula sa tRNA sa ribosome random nga mosulay sa pagbugkos sa mRNA gamit ang mga anticodon. Kung malampuson, ang molekula sa tRNA motapot sa iyang amino acid sa nauna, nga magporma sa sunod nga sumpay sa kadena sa mga amino acid nga gi-encode sa mRNA.

Kini nga han-ay sa mga amino acid mao ang una nga lebel sa hierarchy sa istruktura sa protina, mao nga kini gitawag nga nag-unang istruktura. Ang tibuok nga tulo-ka-dimensional nga istruktura sa usa ka protina ug ang mga gimbuhaton niini direkta nga nakuha gikan sa nag-unang istruktura, ug nagdepende sa lain-laing mga kabtangan sa matag usa sa mga amino acid ug sa ilang mga interaksyon sa usag usa. Kung wala kini nga mga kemikal nga kabtangan ug mga interaksyon sa amino acid, polypeptides sila magpabilin nga linear sequence nga walay tulo-ka-dimensional nga istruktura. Kini makita sa matag higayon nga magluto ka sa pagkaon - niini nga proseso adunay thermal denaturation tulo-ka-dimensional nga istruktura sa mga protina.

Long-range nga mga bugkos sa mga bahin sa protina

Ang sunod nga ang-ang sa tulo-ka-dimensional nga estruktura, nga lapas pa sa nag-una, gihatagan ug maalamong ngalan ikaduha nga istruktura. Naglakip kini sa hydrogen bonds tali sa mga amino acid nga medyo suod nga aksyon. Ang panguna nga esensya sa kini nga pagpalig-on nga mga interaksyon moabut sa duha ka mga butang: alpha helices и listahan sa beta. Ang alpha helix nagporma sa hugot nga giliko nga rehiyon sa polypeptide, samtang ang beta sheet nagporma sa hapsay, lapad nga rehiyon. Ang duha ka pormasyon adunay parehas nga istruktura ug functional nga mga kabtangan, depende sa mga kinaiya sa ilang mga sangkap nga amino acid. Pananglitan, kon ang alpha helix naglangkob nag-una sa hydrophilic amino acids, sama sa arginine o lysine, nan kini lagmit nga moapil sa tubigon nga mga reaksiyon.

Alpha helices ug beta sheets sa mga protina. Ang hydrogen bond naporma atol sa pagpahayag sa protina.

Kining duha ka mga istruktura ug ang ilang mga kombinasyon nahimong sunod nga lebel sa istruktura sa protina - tertiary nga istruktura. Dili sama sa yano nga mga tipik sa sekondaryang istruktura, ang tertiary nga istruktura labi nga naimpluwensyahan sa hydrophobicity. Ang mga sentro sa kadaghanan sa mga protina adunay daghang hydrophobic amino acid, sama sa alanine o methionine, ug ang tubig wala iapil gikan didto tungod sa "greasy" nga kinaiya sa mga radical. Kini nga mga istruktura kanunay nga makita sa mga protina sa transmembrane nga nasulod sa lipid bilayer membrane nga naglibot sa mga selyula. Ang hydrophobic nga mga rehiyon sa mga protina nagpabilin nga thermodynamically stable sa sulod sa tambok nga bahin sa lamad, samtang ang hydrophilic nga mga rehiyon sa protina naladlad sa tubig nga palibot sa duha ka kilid.

Usab, ang kalig-on sa tertiary nga mga istruktura gisiguro sa taas nga mga bugkos tali sa mga amino acid. Usa ka klasiko nga pananglitan sa ingon nga mga koneksyon mao ang disulfide nga tulay, nga kasagarang mahitabo tali sa duha ka cysteine ​​​​radicals. Kung nakasimhot ka usa ka butang nga sama sa dunot nga mga itlog sa usa ka salon sa buhok sa panahon sa usa ka pamaagi sa perm sa buhok sa usa ka kliyente, nan kini usa ka partial nga denaturation sa tertiary nga istruktura sa keratin nga naa sa buhok, nga mahitabo pinaagi sa pagkunhod sa mga disulfide bond nga adunay tabang sa sulfur-containing thiol mga sagol.

Ang tertiary nga istruktura gipalig-on pinaagi sa taas nga mga interaksyon sama sa hydrophobicity o disulfide bond

Ang disulfide bonds mahimong mahitabo tali sa cystine mga radical sa parehas nga polypeptide chain, o taliwala sa mga cysteine ​​gikan sa lainlaing kompleto nga kadena. Naporma ang mga interaksyon tali sa lainlaing mga kadena quaternary lebel sa istruktura sa protina. Usa ka maayo kaayo nga pananglitan sa istruktura sa quaternary hemoglobin naa sa imong dugo. Ang matag molekula sa hemoglobin naglangkob sa upat ka managsama nga globin, mga bahin sa protina, nga ang matag usa gihuptan sa usa ka piho nga posisyon sa sulod sa polypeptide pinaagi sa mga tulay nga disulfide, ug gilangkit usab sa usa ka molekula nga heme nga adunay iron. Ang tanan nga upat ka mga globin konektado sa intermolecular disulfide nga mga tulay, ug ang tibuuk nga molekula nagbugkos sa daghang mga molekula sa hangin sa usa ka higayon, hangtod sa upat, ug makahimo sa pagpagawas niini kung gikinahanglan.

Pagmodelo sa mga istruktura sa pagpangita sa tambal alang sa sakit

Ang mga kadena nga polypeptide nagsugod sa pagpilo ngadto sa ilang kataposang porma sa panahon sa paghubad, samtang ang nagtubo nga kadena mogawas sa ribosome, sama sa usa ka piraso sa memory-alloy wire nga mahimong komplikado nga mga porma kon init. Bisan pa, sama sa kanunay sa biology, ang mga butang dili ingon ka yano.

Sa daghang mga selyula, ang mga gi-transcribe nga mga gene moagi sa daghang pag-edit sa wala pa ang paghubad, labi nga nagbag-o sa sukaranan nga istruktura sa protina kung itandi sa putli nga base sequence sa gene. Sa kini nga kaso, ang mga mekanismo sa paghubad kanunay nga naghangyo sa tabang sa mga molekula nga chaperone, mga protina nga temporaryo nga nagbugkos sa nascent polypeptide chain ug gipugngan kini sa pagkuha sa bisan unsang intermediate nga porma, diin dili na sila makapadayon hangtod sa katapusan.

Kini ang tanan sa pag-ingon nga ang pagtagna sa katapusan nga porma sa usa ka protina dili usa ka gamay nga buluhaton. Sulod sa mga dekada, ang bugtong paagi sa pagtuon sa istruktura sa mga protina mao ang pisikal nga mga pamaagi sama sa X-ray crystallography. Hangtud sa ulahing bahin sa 1960 nga ang mga biophysical chemist nagsugod sa paghimo sa mga modelo sa pagkalkula sa pagpilo sa protina, nag-una nga nagkonsentrar sa pagmodelo sa sekondarya nga istruktura. Kini nga mga pamaagi ug ang ilang mga kaliwat nanginahanglan daghang kantidad sa input data dugang pa sa panguna nga istruktura - pananglitan, mga lamesa sa mga anggulo sa amino acid bond, mga lista sa hydrophobicity, mga estado nga adunay bayad, ug bisan ang pagkonserba sa istruktura ug gimbuhaton sa mga ebolusyonaryong oras - tanan aron Hunahunaa kung unsa ang mahitabo sama sa katapusan nga protina.

Ang mga pamaagi sa pagkalkula karon alang sa prediksyon sa sekondaryang istruktura, sama sa mga nagdagan sa network sa Folding@Home, nagtrabaho nga adunay mga 80% nga katukma-nga maayo kaayo nga gikonsiderar ang pagkakomplikado sa problema. Ang mga datos nga gihimo sa mga predictive nga modelo sa mga protina sama sa SARS-CoV-2 spike protein ikumpara sa mga datos gikan sa pisikal nga pagtuon sa virus. Ingon usa ka sangputanan, posible nga makuha ang eksakto nga istruktura sa protina ug, tingali, masabtan kung giunsa ang pagdikit sa virus sa mga receptor. angiotensin converting enzyme 2 usa ka tawo nga nahimutang sa respiratory tract padulong sa lawas. Kung mahibal-an naton kini nga istruktura, mahimo’g makit-an naton ang mga tambal nga makapugong sa pagbugkos ug makapugong sa impeksyon.

Ang panukiduki sa pagpilo sa protina mao ang sentro sa among pagsabut sa daghang mga sakit ug impeksyon nga bisan kung gigamit namon ang network sa Folding@Home aron mahibal-an kung giunsa ang pagpildi sa COVID-19, nga nakita namon nga mibuto sa pagtubo karong bag-o, ang network midaog ' ayawg trabaho ug dugay. Kini usa ka himan sa panukiduki nga haum kaayo alang sa pagtuon sa mga pattern sa protina nga nagpailalom sa daghang mga sakit sa pagkadaot sa protina, sama sa Alzheimer's disease o ang variant nga Creutzfeldt-Jakob nga sakit, nga kasagaran sayop nga gitawag nga mad cow disease. Ug kung dili kalikayan nga adunay lain nga virus, andam kami nga magsugod sa pagpakig-away niini pag-usab.

Source: www.habr.com