L'attuale pandemia di COVID-19 hà creatu assai prublemi chì i pirate sò felici di attaccà. Da scudi facciali stampati in 3D è maschere mediche fatte in casa à rimpiazzà un ventilatore meccanicu cumpletu, u flussu d'idee era inspirante è scaldante. À u listessu tempu, ci sò stati tentativi di avanzà in un altru settore: in a ricerca destinata à cumbatte u virus stessu.
Apparentemente, u più grande potenziale per piantà a pandemia attuale è superà tutte e successive si trova in un approcciu chì prova di ghjunghje à a radica stessa di u prublema. Stu approcciu di "cunnosci u vostru nemicu" hè pigliatu da u prughjettu di l'informatica Folding@Home. Millioni di persone anu firmatu à u prugettu è donanu una parte di a putenza di trasfurmazioni di i so processori è GPU, creendu cusì u più grande supercomputer [distribuitu] in a storia.
Ma per chì sò esattamente tutti questi exaflops? Perchè hè necessariu di scaccià un tali putere di computing ? Chì tipu di biochimica hè à u travagliu quì, perchè e proteine hanu bisognu di plegà in tuttu? Eccu una rapida panoramica di u plegamentu di a proteina: ciò chì hè, cumu succede, è perchè hè impurtante.
Prima, u più impurtante: perchè sò necessarii i proteini?
I proteini sò strutture vitali. Ùn sò micca solu furnisce materiale di costruzione per e cellule, ma serve ancu cum'è catalizzatori enzimatici per quasi tutte e reazzioni biochimiche. Squirrels, esse elli o , sò catene longu , situatu in una certa sequenza. E funzioni di e proteini sò determinate da quale l'aminoacidi sò situati in certi lochi nantu à a proteina. Se, per esempiu, una proteina hà bisognu à unisce à una molécula carica positiva, u situ di ubligatoriu deve esse pienu di aminoacidi caricati negativamente.
Per capiscenu cumu e proteini acquistanu a struttura chì determina a so funzione, avemu bisognu di passà nantu à i principii di a biologia moleculare è u flussu di l'infurmazioni in a cellula.
Pruduzzione, o proteini principia cù u prucessu . Durante a trascrizzione, a doppia hélice di l'ADN, chì cuntene l'infurmazione genetica di a cellula, si rilassa parzialmente, permettendu chì e basi di nitrogenu di l'ADN diventenu dispunibili à una enzima chjamata. . U travagliu di l'RNA polimerasi hè di fà una copia di RNA, o trascrizione, di un genu. Questa copia di un genu chjamatu (mRNA), hè una molècula unica ideale per u cuntrollu di fabbriche di proteine intracellulari, chì sò impegnati in pruduzzione, o proteini.
I ribosomi agiscenu cum'è macchine di assemblea - piglianu u mudellu di mRNA è l'appoghjanu à altri picculi pezzi di RNA, (ARNt). Ogni tRNA hà duie regioni attive - una seccione di trè basi chjamati , chì deve currisponde à i codoni currispundenti di l'ARNm, è un situ per ligà un aminoacidu specificu per questu. . Durante a traduzzione, e molécule di tRNA in u ribosoma cercanu aleatoriamente à ligà à l'ARNm cù anticodons. In casu di successu, a molécula di tRNA attache u so aminoacidu à u precedente, furmendu u prossimu ligame in a catena di aminoacidi codificati da mRNA.
Questa sequenza di aminoacidi hè u primu livellu di a ghjerarchia strutturale di a proteina, per quessa hè chjamata . L'intera struttura tridimensionale di una proteina è e so funzioni sò direttamente derivati da a struttura primaria, è depende di e diverse proprietà di ognunu di l'aminoacidi è e so interazzione cù l'altri. Senza queste proprietà chimiche è interazzione di aminoacidi, fermanu sequenze lineari senza una struttura tridimensionale. Questu pò esse vistu ogni volta chì coccu l'alimentu - in questu prucessu ci hè termale struttura tridimensionale di proteine.
Ligami à longu andà di parti di prutezione
U prossimu livellu di struttura tridimensionale, andendu oltre u primariu, hè stata datu un nome intelligente . Include ligami d'idrogenu trà aminoacidi d'azzione relativamente vicinu. L'essenza principale di sti interazzioni stabilizzanti si riduce à duie cose: и . L'alfa helix forma a regione strettamente spirale di u polipeptide, mentri a foglia beta forma a regione liscia è larga. E duie furmazioni anu proprietà strutturali è funziunali, secondu e caratteristiche di i so aminoacidi custituenti. Per esempiu, se l'elica alfa hè custituita principalmente di aminoacidi idrofili, cum'è o , allura u più prubabilmente participà à reazzione aqueous.
Eliche alfa è fogli beta in proteine. I ligami di l'idrogenu si formanu durante l'espressione di a proteina.
Queste duie strutture è e so cumminazzioni formanu u prossimu livellu di struttura di prutezione - . A differenza di semplici frammenti di struttura secondaria, la struttura terziaria è principalmente influenzata da idrofobicità. I centri di a maiò parte di e proteini cuntenenu aminoacidi altamente idrofobichi, cum'è o , è l'acqua hè esclusa da quì per via di a natura "grassa" di i radicali. Queste strutture sò spessu apparsu in e proteine transmembrane incrustate in a membrana a doppia strata lipidica circundante e cellule. Le regioni idrofobiche delle proteine rimangono termodinamicamente stabili all'interno della parte grassa della membrana, mentre le regioni idrofile della proteina sono esposte all'ambiente acquoso su entrambi i lati.
Inoltre, a stabilità di e strutture terziarii hè assicurata da ligami à longu andà trà aminoacidi. Un esempiu classicu di tali cunnessione hè , spessu accade trà dui radicali cisteina. Sè avete smelled qualcosa un pocu cum'è ova putridu in un salone di capelli durante una prucedura perm nantu à i capelli di u cliente, allora questu era una denaturazione parziale di a struttura terziaria di a keratina cuntenuta in i capelli, chì si faci per a riduzzione di i ligami disulfuri cù i capelli. aiutu di sulfuru chì cuntene mischie.
La struttura terziaria è stabilizzata da interazioni a lungo raggio come l'idrofobicità o legami disolfuro
I ligami disulfuru ponu accade trà radicali nella stessa catena polipeptidica, o tra cisteine da diverse catene complete. L'interazzione trà e diverse catene formanu livellu di struttura di a proteina. Un esempiu eccellente di struttura quaternaria hè hè in u vostru sangue. Ogni molècula di emoglobina hè custituita da quattru globini identici, parti di proteina, ognuna di e quali hè tenuta in una pusizioni specifica in u polipeptide da ponti di disulfuru, è hè ancu assuciata cù una molècula heme chì cuntene ferru. Tutti i quattru globini sò cunnessi da ponti di disulfide intermolecular, è a molècula sana si lega à parechje molécule d'aria à una volta, finu à quattru, è hè capaci di liberà cum'è necessariu.
Strutture mudeli in cerca di una cura per a malatia
I catene di polipeptidi cumincianu à plegà in a so forma finale durante a traduzzione, cum'è a catena crescente esce da u ribosoma, assai cum'è un pezzu di filu di memoria in lega pò piglià forme cumplesse quandu si riscalda. Tuttavia, cum'è sempre in biologia, e cose ùn sò micca cusì simplici.
In parechje cellule, i geni trascritti sò sottumessi à una edizione estensiva prima di a traduzzione, cambiendu significativamente a struttura di basa di a proteina cumparatu cù a sequenza di basa pura di u genu. In questu casu, i meccanismi di traduzzione sò spessu sottumessi à l'aiutu di i chaperoni molecolari, proteini chì si liganu temporaneamente à a catena polipeptidica nascente è impediscenu di piglià qualsiasi forma intermedia, da quale ùn puderanu micca passà à l'ultima.
Questu hè tuttu per dì chì predichendu a forma finali di una proteina ùn hè micca un compitu triviale. Per decennii, l'unicu modu per studià a struttura di e proteine era per mezu di metudi fisichi cum'è a cristallografia di raghji X. Ùn era micca finu à a fini di l'anni 1960 chì i chimichi biofisici cuminciaru à custruisce mudelli di calculu di plegamentu di proteine , cuncintrali principarmenti in a modellazione di a struttura secundaria. Questi metudi è i so discendenti necessitanu enormi quantità di dati di input in più di a struttura primaria - per esempiu, tabelle di anguli di legami aminoacidi, liste di idrofobicità, stati caricati, è ancu a cunservazione di a struttura è di a funzione annantu à i tempi evolutivi - tuttu in modu di indovinà ciò chì succederà cum'è a proteina finale.
I metudi di calculu di l'oghje per a prediczione di a struttura secundaria, cum'è quelli chì currenu nantu à a reta Folding@Home, travaglianu cù una precisione di circa 80%, chì hè abbastanza bè cunsiderendu a cumplessità di u prublema. I dati generati da mudelli predittivi nantu à e proteine cum'è a proteina spike SARS-CoV-2 seranu paragunati cù e dati da studii fisici di u virus. In u risultatu, serà pussibule ottene a struttura esatta di a proteina è, forsi, capisce cumu u virus si attacca à i receptori. una persona situata in u trattu respiratoriu chì porta in u corpu. Se pudemu scuprite sta struttura, pudemu esse capace di truvà droghe chì bluccà u ligame è impediscenu l'infezzione.
A ricerca di plegamentu di a proteina hè in u core di a nostra cunniscenza di tante malatie è infizzioni chì ancu quandu usemu a reta Folding@Home per scopre cumu scunfighja COVID-19, chì avemu vistu espludere in crescita ultimamente, a reta vincerà. ùn stà inattivu per longu travagliu. Hè un strumentu di ricerca chì hè bè adattatu per studià i mudelli di prutezione chì sò sottumessi à decine di malatie di misfolding di prutezione, cum'è a malatia d'Alzheimer o a variante di a malatia di Creutzfeldt-Jakob, spessu chjamata in modu incorrectu a malatia di vacca pazza. È quandu un altru virus inevitabbilmente apparisce, seremu pronti per cumincià à cummattiri di novu.
Source: www.habr.com