Současná pandemie COVID-19 způsobila mnoho problémů, na které hackeři rádi útočí. Od 3D tištěných obličejových štítů a podomácku vyrobených lékařských masek až po výměnu plně mechanického ventilátoru, tok nápadů byl inspirativní a vřelý u srdce. Zároveň se objevily pokusy o pokrok v jiné oblasti: ve výzkumu zaměřeném na boj s virem samotným.
Zdá se, že největší potenciál pro zastavení současné pandemie a překonání všech následujících pandemií spočívá v přístupu, který se snaží dostat k samému kořenu problému. Tento přístup „poznej svého nepřítele“ využívá výpočetní projekt Folding@Home. Do projektu se přihlásily miliony lidí, kteří darují část výpočetního výkonu svých procesorů a GPU, čímž vytvořili největší [distribuovaný] superpočítač v historii.
Ale k čemu přesně všechny tyto exaflopy slouží? Proč je potřeba házet na takový výpočetní výkon ? Jaká biochemie zde funguje, proč se proteiny vůbec musí skládat? Zde je rychlý přehled skládání bílkovin: co to je, jak se to děje a proč je to důležité.
Za prvé, nejdůležitější věc: proč jsou bílkoviny potřebné?
Proteiny jsou životně důležité struktury. Poskytují nejen stavební materiál pro buňky, ale také slouží jako enzymatické katalyzátory pro téměř všechny biochemické reakce. Veverky, ať jsou nebo , jsou dlouhé řetězy , umístěné v určité sekvenci. Funkce proteinů jsou určeny tím, které aminokyseliny se nacházejí na určitých místech proteinu. Pokud se například protein potřebuje vázat na kladně nabitou molekulu, musí být vazebné místo vyplněno záporně nabitými aminokyselinami.
Abychom pochopili, jak proteiny získávají strukturu, která určuje jejich funkci, musíme projít základy molekulární biologie a toku informací v buňce.
Výroba, popř proteiny začínají procesem . Během transkripce se dvojitá šroubovice DNA, která obsahuje genetickou informaci buňky, částečně rozvine a umožní tak dusíkatým bázím v DNA zpřístupnit enzym tzv. . Úkolem RNA polymerázy je vytvořit kopii RNA nebo transkripci genu. Tato kopie genu tzv (mRNA), je jedna molekula ideální pro řízení intracelulárních proteinových továren, kteří se zabývají výrobou, popř proteiny.
Ribozomy fungují jako montážní stroje – vezmou templát mRNA a spojí ji s jinými malými kousky RNA, (tRNA). Každá tRNA má dvě aktivní oblasti – úsek tří bází tzv , který se musí shodovat s odpovídajícími kodony mRNA, a místo pro vazbu aminokyseliny specifické pro toto . Během translace se molekuly tRNA v ribozomu náhodně snaží vázat na mRNA pomocí antikodonů. V případě úspěchu molekula tRNA připojí svou aminokyselinu k předchozí a vytvoří další článek v řetězci aminokyselin kódovaných mRNA.
Tato sekvence aminokyselin je první úrovní proteinové strukturní hierarchie, proto se nazývá . Celá trojrozměrná struktura proteinu a jeho funkce jsou přímo odvozeny od primární struktury a závisí na různých vlastnostech každé z aminokyselin a jejich vzájemných interakcích. Bez těchto chemických vlastností a interakcí aminokyselin, zůstaly by lineárními sekvencemi bez trojrozměrné struktury. To je vidět pokaždé, když vaříte jídlo - v tomto procesu dochází k tepelnému zpracování trojrozměrná struktura proteinů.
Dálkové vazby proteinových částí
Další úroveň trojrozměrné struktury, přesahující tu primární, dostala chytré jméno . Zahrnuje vodíkové vazby mezi aminokyselinami s relativně úzkým působením. Hlavní podstata těchto stabilizačních interakcí spočívá ve dvou věcech: и . Alfa šroubovice tvoří pevně stočenou oblast polypeptidu, zatímco beta list tvoří hladkou, širokou oblast. Obě formace mají jak strukturní, tak funkční vlastnosti v závislosti na charakteristikách jejich aminokyselin. Pokud se například alfa helix skládá převážně z hydrofilních aminokyselin, např nebo , pak se bude s největší pravděpodobností účastnit vodných reakcí.
Alfa šroubovice a beta listy v proteinech. Během exprese proteinu se tvoří vodíkové vazby.
Tyto dvě struktury a jejich kombinace tvoří další úroveň proteinové struktury - . Na rozdíl od jednoduchých fragmentů sekundární struktury je terciární struktura ovlivněna především hydrofobností. Centra většiny bílkovin obsahují vysoce hydrofobní aminokyseliny, jako např nebo a voda je odtud vyloučena kvůli "mastné" povaze radikálů. Tyto struktury se často objevují v transmembránových proteinech uložených v lipidové dvouvrstvé membráně obklopující buňky. Hydrofobní oblasti proteinů zůstávají termodynamicky stabilní uvnitř tukové části membrány, zatímco hydrofilní oblasti proteinu jsou vystaveny vodnému prostředí na obou stranách.
Také stabilita terciárních struktur je zajištěna vazbami na dlouhé vzdálenosti mezi aminokyselinami. Klasickým příkladem takového spojení je často se vyskytující mezi dvěma cysteinovými radikály. Pokud jste při proceduře trvalé na vlasech klienta cítili něco trochu jako zkažená vejce v kadeřnictví, pak se jednalo o částečnou denaturaci terciární struktury keratinu obsaženého ve vlasech, ke které dochází redukcí disulfidických vazeb s pomoc s obsahem síry směsi.
Terciární struktura je stabilizována dálkovými interakcemi, jako je hydrofobicita nebo disulfidové vazby
Mezi nimi mohou vznikat disulfidické vazby radikály ve stejném polypeptidovém řetězci nebo mezi cysteiny z různých kompletních řetězců. Vznikají interakce mezi různými řetězci úroveň proteinové struktury. Vynikajícím příkladem kvartérní struktury je máš to v krvi. Každá molekula hemoglobinu se skládá ze čtyř identických globinů, proteinových částí, z nichž každá je držena ve specifické poloze v polypeptidu disulfidovými můstky a je také spojena s molekulou hemu obsahující železo. Všechny čtyři globiny jsou propojeny mezimolekulárními disulfidovými můstky a celá molekula se váže na více molekul vzduchu najednou, až na čtyři, a je schopna je uvolňovat podle potřeby.
Modelování struktur při hledání léku na nemoci
Polypeptidové řetězce se během translace začínají skládat do svého konečného tvaru, když rostoucí řetězec opouští ribozom, podobně jako kus drátu z paměťové slitiny může při zahřátí nabývat složitých tvarů. Nicméně, jako vždy v biologii, věci nejsou tak jednoduché.
V mnoha buňkách procházejí transkribované geny před translací rozsáhlou úpravou, čímž se výrazně mění základní struktura proteinu ve srovnání s čistou základní sekvencí genu. V tomto případě si translační mechanismy často vyžádají na pomoc molekulární chaperony, proteiny, které se dočasně navážou na rodící se polypeptidový řetězec a zabrání mu nabýt jakékoli meziformy, ze které pak nebudou moci přejít do finální.
To vše znamená, že předpovídání konečného tvaru proteinu není triviální úkol. Po celá desetiletí byla jediným způsobem, jak studovat strukturu proteinů, fyzikální metody, jako je rentgenová krystalografie. Teprve koncem 1960. let začali biofyzikální chemici budovat výpočtové modely skládání proteinů, primárně se soustřeďující na modelování sekundární struktury. Tyto metody a jejich potomci vyžadují kromě primární struktury obrovské množství vstupních dat – například tabulky úhlů vazeb aminokyselin, seznamy hydrofobnosti, nabitých stavů a dokonce zachování struktury a funkce v evolučních časových horizontech – to vše za účelem hádejte, co se stane, vypadá jako konečný protein.
Dnešní výpočetní metody pro predikci sekundární struktury, jako jsou ty, které běží na síti Folding@Home, pracují s přesností asi 80 %, což je vzhledem ke složitosti problému docela dobré. Data generovaná prediktivními modely o proteinech, jako je spike protein SARS-CoV-2, budou porovnána s daty z fyzikálních studií viru. V důsledku toho bude možné získat přesnou strukturu proteinu a možná pochopit, jak se virus váže na receptory osoba umístěná v dýchacím traktu vedoucím do těla. Pokud dokážeme zjistit tuto strukturu, můžeme být schopni najít léky, které blokují vazbu a brání infekci.
Výzkum skládání proteinů je jádrem našeho chápání tolika nemocí a infekcí, že i když použijeme síť Folding@Home k tomu, abychom zjistili, jak porazit COVID-19, u kterého jsme byli svědky explozivního růstu v poslední době, síť nebude ' nebýt dlouho nečinný. Je to výzkumný nástroj, který se dobře hodí pro studium proteinových vzorců, které jsou základem desítek nemocí spojených se špatným skládáním bílkovin, jako je Alzheimerova choroba nebo varianta Creutzfeldt-Jakobovy choroby, často nesprávně nazývané nemoc šílených krav. A když se nevyhnutelně objeví další virus, budeme připraveni s ním začít znovu bojovat.
Zdroj: www.habr.com