Téměř každý z nás slyšel nebo četl zprávy o šířícím se koronaviru. Stejně jako v případě jakékoli jiné nemoci je v boji proti novému viru důležitá včasná diagnostika. Nicméně, ne každý nakažený vykazuje stejnou sadu příznaků a dokonce ani skenery na letištích, určené k odhalení známek infekce, ne vždy úspěšně identifikují nemocného mezi davem cestujících. Vzniká otázka — proč se ten samý virus projevuje u různých lidí různě? Samozřejmě, první odpověď — imunitní systém. To však není jediný důležitý parametr, který ovlivňuje variabilitu symptomů a závažnost probíhající nemoci. Vědci z Kalifornské a Arizonské univerzity (USA) zjistili, že síla odolnosti vůči virům závisí nejen na tom, jakými podtypy chřipky člověk onemocněl během života, ale také na jejich sekvenci. Co přesně vědci zjistili, jaké metody byly použity v této studii a jak může tato práce pomoci v boji proti epidemiím? Odpovědi na tyto otázky nalezneme ve zprávě výzkumné skupiny. Jdeme na to.
Základ výzkumu
Jak víme, chřipka se u různých lidí projevuje různě. Kromě lidského faktoru (imunitní systém, užívání antivirotik, preventivní opatření atd.) je důležitým aspektem samotný virus, konkrétně jeho podtyp, kterým je infikován daný pacient. Každý podtyp má své vlastní zvláštnosti, včetně stupně postižení různých demografických skupin. Vědci uvádějí, že viry H1N1 ("prasečí chřipka") a H3N2 (hongkongská chřipka), které se v současnosti staly nejrozšířenějšími, různým způsobem postihují lidi různého věku: H3N2 je příčinou většiny těžkých případů nemoci u starších osob, přičítá se mu také většina smrtelných případů; H1N1 je méně smrtelný, ale nejčastěji postihuje lidi středního věku a mládež.
Takové rozdíly mohou být způsobeny jak rozdílem v rychlosti evoluce samotných virů, tak i rozdílem v imunitním imprintingu* u dětí.
Imunitní imprinting* je jakási dlouhodobá paměť imunitního systému, formovaná na základě prožitých virových útoků na organismus a jeho reakcí na ně.
V této studii vědci provedli analýzu epidemiologických dat, aby zjistili, zda imprinting v dětství ovlivňuje epidemiologii sezónní chřipky a pokud ano, zda působí především prostřednictvím homosubtypické* imunitní paměti nebo prostřednictvím širší heterosubtypické* paměti.
Homosubtypická imunita* — infekce sezónními viry chřipky A přispívá k rozvoji imunologické ochrany proti konkrétnímu podtypu viru.
Heterosubtypická imunita* — infekce sezónními viry chřipky A přispívá k rozvoji imunologické ochrany proti nesouvisejícím sub-štamům.
Jinými slovy, dětská imunita a vše, co si prošla, zanechává svůj otisk v imunitě po celý život. Dříve provedené studie ukázaly, že dospělí lidé mají silnější imunitu vůči těm typům virů, kterými byli infikováni v dětství. Také bylo nedávno zjištěno, že imprinting chrání před novými podtypy viru ptačí chřipky téže fylogenetické skupiny hemaglutinin (hemaglutinin, HA), tak jak při prvním nakažení v dětství.
Až do nedávné doby byl úzký křížový ochranný imunitní systém, specifický pro varianty jednoho podtypu HA, považován za hlavní způsob ochrany proti sezónní chřipce. Existují však nové údaje, které tvrdí, že na formování imunity může mít vliv i paměť dalších antigenů chřipky (například neuraminidázy, NA). Od roku 1918 byly u lidí zaznamenány tři podtypy HA: H1, H2 a H3. Přičemž H1 a H2 patří do fylogenetické skupiny 1, zatímco H3 je skupina 2.
Pokud vezmeme v úvahu, že imprinting pravděpodobně vyvolává četné změny v imunitní paměti, lze předpokládat, že tyto změny mají určitou hierarchii.
Vědci zaznamenali, že od roku 1977 se mezi populací sezonálně cirkulovaly dva podtypy chřipky A — H1N1 a H3N2. Rozdíly v demografii nákazy a v symptomech byly dost zřejmé, ale špatně prozkoumané. Tyto rozdíly mohou být spojeny právě s imprintingem v dětství: starší lidé byli téměř jistě vystaveni H1N1 v dětství (mezi lety 1918 a 1975 to byl jediný podtyp, který mezi lidmi cirkuloval). Tím pádem jsou tito lidé v současnosti lépe chráněni před moderními sezónními variantami viru tohoto podtypu. Podobně u mladých lidí je nejvyšší pravděpodobnost imprintingu v dětství spojena s modernějším H3N2 (Obrázek č. 1), což souhlasí s relativně nízkým počtem klinicky zaznamenaných případů H3N2 v této demografické skupině.
Obrázek č. 1: varianty modelů závislosti imunity na imprintingu v dětství a faktoru virové evoluce.
Na druhé straně mohou být tyto rozdíly spojeny s evolucí samotných podtypů virů. Například H3N2 vykazuje rychlejší drift* svého antigenového fenotypu než H1N1.
Drift antigenů* — změny imunotvorných povrchových faktorů virů.
Z tohoto důvodu může H3N2 lépe unikat dříve vytvořené imunitě u imunologicky zkušených (dříve nemocných) dospělých, zatímco H1N1 může být relativně omezen v síle svého účinku výhradně na imunologicky nezkušené (dříve ne nemocné) děti.
Pro ověření všech pravděpodobných hypotéz vědci provedli analýzu epidemiologických dat, vytvořili funkce pravděpodobnosti pro každou variantu statistických modelů, jejichž porovnání bylo provedeno prostřednictvím informačního kritéria Akaike (AIC).
Byla také provedena dodatečná analýza hypotézy, ve které jsou rozdíly způsobeny nikoli imprintingem, ale evolucí virů.
Příprava na výzkum
V modelování hypotéz byla využita data ze zdravotního oddělení státu Arizona (ADHS), konkrétně 9510 případů sezónních H1N1 a H3N2 po celém státě. Přibližně 76 % ze registrovaných případů bylo zaznamenáno v nemocnicích a laboratořích, zbývající případy nebyly upřesněny v laboratořích. Také je známo, že přibližně polovina z laboratorně potvrzených případů byla dost vážná, což vedlo k hospitalizaci.
Data použité ve studii se vztahují k období 22 let: od sezóny chřipky 1993–1994 po sezonu 2014–2015. Je třeba poznamenat, že velikosti vzorku se výrazně zvýšily po pandemii v roce 2009, takže toto období bylo ze vzorku vyloučeno (tabulka č. 1).
Tabulka č. 1: epidemiologická data od roku 1993 do 2015 týkající se zaznamenaných případů virů H1N1 a H3N2.
Je také důležité vzít v úvahu, že od roku 2004 byly komerční laboratoře v USA povinny předávat státním zdravotním orgánům všechna data o virovém nakažení pacientů. Nicméně většina analyzovaných případů (9150/9451) byla sledována od sezóny 2004–2005, již po přijetí tohoto pravidla.
Ze všech 9510 případů bylo vyloučeno 58, protože se jednalo o osoby narozené před rokem 1918 (jejich imPrinting status nelze jednoznačně určit), a jeden případ kvůli chybně uvedenému roku narození. Tak bylo do modelu analýzy zahrnuto 9541 případů.
V prvním kroku modelování byly určeny pravděpodobnosti imPrinting viry H1N1, H2N2 nebo H3N2, specifického pro rok narození. Tato pravděpodobnost odráží charakter vlivu viru A na děti a jeho rozšíření v průběhu let.
Většina lidí narozených v období mezi pandemiemi v letech 1918 a 1957 se poprvé nakazila právě podtypem H1N1. Lidé narození v období mezi pandemiemi let 1957 a 1968 byli prakticky všichni nakaženi podtypem H2N2 (1A). A od roku 1968 byl dominantním podtypem viru H3N2, který způsobil nakažení většiny lidí z mladší demografické skupiny.
Navzdory rozšířenosti H3N2, H1N1 přesto sezónně cirkuloval mezi obyvatelstvem od roku 1977, což vedlo k imPrinting u části lidí narozených od poloviny 70. let (1A).
Pokud imprinting na úrovni podtypu HA zvyšuje pravděpodobnost nákazy během sezónní chřipky, pak by expozice podtypům H1 nebo H3 v raném dětství měla zajistit doživotní imunitu vůči novějším variantám téhož podtypu HA. Pokud však imunitní imprinting funguje převážně proti specifickým typům NA (neuraminidáza), pak bude celoživotní ochrana charakteristická pro N1 nebo N2 (1A).
Pokud je imprinting založen na širším NA, tj. chrání před širším spektrem podtypů, pak by lidé s imprintingem od H1 a H2 měli být chráněni před moderní sezónní H1N1. Zároveň lidé s imprintingem k H3 budou chráněni pouze před moderní sezónní H3N2 (1A).
Vědci zdůrazňují, že kolinearita (zjednodušeně řečeno, paralelnost) predikcí různých modelů imprintingu (1C—1I) byla nevyhnutelná, vzhledem k omezené rozmanitosti antigenních podtypů chřipky, které kolovaly mezi populací v průběhu minulého století.
Klíčovou roli v diferenciaci mezi imprintingem na úrovni podtypu HA, podtypu NA nebo na úrovni skupiny HA hrají lidé středního věku, kteří se poprvé nakazili právě H2N2 (1A).
Každý z prověřených modelů použil lineární kombinaci infekce související s věkem (1B), a infekce související s rokem narození (1C—1F), k získání rozložení případů H1N1 nebo H3N2 (1G – 1I).
Celkem byly vytvořeny 4 modely: ten nejjednodušší obsahoval pouze věkový faktor, zatímco do složitějších modelů byly přidány faktory imprintingu na úrovni podtypu HA, na úrovni podtypu NA nebo na úrovni skupiny HA.
Křivka věkového faktoru má tvar schodovité funkce, v níž byl relativní riziko nákazy stanoven jako 1 ve věkové skupině 0–4. Kromě primární věkové skupiny byly další: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
V modelech, které obsahovaly efekty imprintingu, se předpokládalo, že podíl lidí v každém roce narození s ochranným imprintingem v dětství je úměrný snížení rizika nákazy.
Do modelování byl zohledněn také faktor virové evoluce. K tomu byla použita data, která popsala roční antigenový pokrok, definovaný jako průměrná antigenová vzdálenost mezi kmeny určité virové linie (H1N1 před rokem 2009, H1N1 po roce 2009 a H3N2). "Antigenová vzdálenost" mezi dvěma kmeny chřipky se používá jako ukazatel podobnosti antigenového fenotypu a potenciální imunologické křížové ochrany.
Abychom vyhodnotili vliv antigenové evoluce na epidemiologické věkové rozložení, byla provedena analýza změn podílu případů u dětí v sezónách, kdy došlo k významným antigenovým změnám.
Pokud je úroveň antigenového driftu rozhodujícím faktorem věkového rizika nákazy, pak by podíl případů pozorovaných u dětí měl být negativně spojen s každoročním antigenovým pokrokem. Jinými slovy, kmeny, které neutrpěly významné antigenové změny v porovnání s předchozí sezónou, by měly být neschopny uniknout dříve existující imunitě u dospělých s imunologickým zkušenostmi. Takové kmeny budou více aktivní mezi populací, která nemá imunologické zkušenosti, tedy mezi dětmi.
Výsledky výzkumu
Analýza dat podle let ukázala, že sezónní H3N2 byla hlavní příčinou infekcí mezi starší populací, zatímco H1N1 zasahoval lidi středního věku a mládež (obrázek č. 2).
Obrázek č. 2: rozložení chřipky H1N1 a H3N2 podle věku v různých časových obdobích.
Tato tendence byla přítomna jak v datech před pandemiemi z roku 2009, tak po ní.
Data ukázala, že imprinting na úrovni podtypu NA převažuje nad imprintingem na úrovni podtypu HA (ΔAIC = 34.54). Přitom prakticky zcela chyběl imprinting na úrovni skupiny HA (ΔAIC = 249.06), jakož i úplná absence imprintingu (ΔAIC = 385.42).
Obrázek č. 3: hodnocení shody modelů s daty výzkumu.
Vizuální hodnocení shody modelů (3C a 3D) potvrdila, že modely obsahující imprintingové efekty na úzkých úrovních subtípy NA nebo HA, zajišťují nejlepší shodu s daty použitými ve studii. Skutečnost, že model, ve kterém chybí imprinting, nemůže být potvrzen daty, naznačuje, že imprinting je velmi důležitým aspektem utváření imunity dospělé populace vůči sezonním subtypům chřipky. Nicméně, imprinting funguje na velmi úzké specializaci, tedy působí výhradně na určitý subtyp, a ne na celý spektrum subtypů chřipky.
Tabulka č. 2: hodnocení shody modelů s daty studie.
Po zohlednění demografického rozložení podle věku byl předpokládaný věkový rizikový faktor nejvyšší u dětí a starších osob, což odpovídalo akumulaci imunitní paměti v dětství a oslabení imunitní funkce u starších osob (na 3A zobrazena přibližná křivka z nejlepšího modelu). Odhady parametrů imprintingu byly menší než jedna, což naznačuje určité snížení relativního rizika (tabulka č. 2). V rámci nejlepšího modelu bylo předpokládané snížení relativního rizika z imprintingu v dětství silnější pro H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) než pro H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Pro ověření vlivu virové evoluce na věkové rozložení rizika nákazy vědci hledali snížení podílu případů nákazy mezi dětmi v obdobích spojených s antigenními změnami, kdy kmeny s vysokým antigenním driftem efektivněji infikovaly dospělé imunologicky zkušené jedince.
Analýza dat ukázala malou negativní, ale nevýznamnou souvislost mezi každoročním zvýšením antigenicity a podílem případů H3N2 pozorovaných u dětí (4A).
Obrázek č. 4: vliv virové evoluce na věkový faktor rizika nákazy.
Nicméně mezi antigenními změnami a podílem případů pozorovaných u dětí starších 10 let a dospělých nebyla zjištěna jasná souvislost. Kdyby virová evoluce hrála hlavní roli v tomto rozložení, byly by pozorovány jasnější důkazy evolučního vlivu mezi dospělými, a ne pouze při srovnání dospělých a dětí do 10 let.
Kromě toho, pokud je míra evolučních změn virů dominantní pro podtypově specifické rozdíly v distribuci epidemiálního věku, pak když podtypy H1N1 a H3N2 vykazují stejné míry ročního šíření antigenu, mělo by věkové rozdělení případů infekce vypadat podobněji.
Pro podrobnější seznámení se s nuancemi výzkumu doporučuji nahlédnout do .
Epilog
V této práci vědci analyzovali epidemiologická data případů infekce H1N1, H3N2 a H2N2. Analýza dat ukázala jasnou závislost imprintingu v dětství a míry rizika infekce v dospělosti. Jinými slovy, pokud byl dítě v 50. letech infikováno, když cirkuloval H1N1, zatímco H3N2 nebyl přítomen, bude v dospělosti pravděpodobnost infekce H3N2 mnohem vyšší než pravděpodobnost nakažení H1N1.
Hlavním závěrem této studie je, že není důležité pouze to, čím člověk onemocněl v dětství, ale také v jakém pořadí. Imunitní paměť, která se vytváří během života, aktivně "zaznamenává" údaje o prvních virových infekcích, což přispívá k efektivnějšímu boji proti nim v dospělosti.
Vědci doufají, že jejich práce umožní lépe předpovědět, které věkové skupiny jsou více náchylné k vlivu určitého podtypu chřipky. Tyto znalosti mohou pomoci při prevenci šíření epidemií, zejména pokud je třeba rozdělit omezený počet vakcín mezi obyvatelstvo.
Tato studie není zaměřena na hledání superléků proti chřipce jakéhokoli typu, ačkoliv by to bylo skvělé. Zaměřuje se na to, co je v současnosti mnohem reálnější a důležitější – prevenci šíření infekce. Pokud se nemůžeme okamžitě zbavit viru, musíme mít všechny možné nástroje k jeho zadržení. Jedním z nejspolehlivějších spojenců jakékoli epidemie je nedbalý přístup k ní, jak ze strany státu, tak každého jednotlivce. Panika samozřejmě není potřeba, neboť od ní může být jen hůře, nicméně bezpečnostní opatření nikdy neuškodí.
Děkuji za pozornost, zůstaňte zvědaví, chraňte sebe i své blízké a mějte skvělé víkendy, kluci! 🙂
Malá reklama 🙂
Děkujeme, že s námi zůstáváte. Líbí se vám naše články? Chcete vidět více zajímavých materiálů? Podpořte nás objednávkou nebo doporučením známým, , unikátní alternativa entry-level serverů, kterou jsme pro vás vymysleli: (k dispozici varianty s RAID1 a RAID10, až 24 jader a až 40GB DDR4).
Dell R730xd je dvakrát levnější v datovém centru Equinix Tier IV v Amsterdamu? Jen u nás v Nizozemsku! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2GHz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — od 99 $! Čtěte o tom
Zdroj: habr.com
