Mae'r pandemig COVID-19 presennol wedi creu llawer o broblemau y mae hacwyr wedi bod yn hapus i ymosod arnynt. O darianau wyneb printiedig 3D a masgiau meddygol cartref i ailosod peiriant anadlu mecanyddol llawn, roedd llif y syniadau yn ysbrydoledig ac yn galonogol. Ar yr un pryd, bu ymdrechion i symud ymlaen mewn maes arall: mewn ymchwil gyda'r nod o frwydro yn erbyn y firws ei hun.
Yn ôl pob tebyg, mae'r potensial mwyaf ar gyfer atal y pandemig presennol a goresgyn yr holl rai dilynol yn gorwedd mewn dull sy'n ceisio mynd at wraidd y broblem. Mae'r dull “adnabod eich gelyn” yn cael ei fabwysiadu gan y prosiect cyfrifiadura Folding@Home. Mae miliynau o bobl wedi ymuno â'r prosiect ac yn rhoi rhywfaint o bŵer prosesu eu proseswyr a'u GPUs, gan greu'r uwchgyfrifiadur [dosbarthedig] mwyaf mewn hanes.
Ond ar gyfer beth yn union y defnyddir yr holl exaflops hyn? Pam mae angen taflu pŵer cyfrifiadurol o'r fath at ? Pa fath o fiocemeg sydd ar waith yma, pam mae angen i broteinau blygu o gwbl? Dyma drosolwg cyflym o blygu protein: beth ydyw, sut mae'n digwydd, a pham ei fod yn bwysig.
Yn gyntaf, y peth pwysicaf: pam mae angen proteinau?
Mae proteinau yn strwythurau hanfodol. Maent nid yn unig yn darparu deunydd adeiladu ar gyfer celloedd, ond hefyd yn gatalyddion ensymau ar gyfer bron pob adwaith biocemegol. Gwiwerod, boed nhw neu , yn gadwyni hir , wedi'i leoli mewn dilyniant penodol. Mae swyddogaethau proteinau yn cael eu pennu gan ba asidau amino wedi'u lleoli mewn mannau penodol ar y protein. Er enghraifft, os oes angen i brotein rwymo i foleciwl â gwefr bositif, rhaid llenwi'r safle rhwymo ag asidau amino â gwefr negyddol.
Er mwyn deall sut mae proteinau yn caffael y strwythur sy'n pennu eu swyddogaeth, mae angen i ni fynd dros hanfodion bioleg moleciwlaidd a llif gwybodaeth yn y gell.
Cynhyrchu, neu proteinau yn dechrau gyda'r broses . Yn ystod trawsgrifio, mae'r helics dwbl DNA, sy'n cynnwys gwybodaeth enetig y gell, yn dad-ddirwyn yn rhannol, gan ganiatáu i fasau nitrogen y DNA ddod ar gael i ensym o'r enw . Gwaith RNA polymeras yw gwneud copi RNA, neu drawsgrifiad, o enyn. Galwodd y copi hwn o enyn (mRNA), yn foleciwl sengl sy'n ddelfrydol ar gyfer rheoli ffatrïoedd protein mewngellol, sy'n ymwneud â chynhyrchu, neu proteinau.
Mae ribosomau'n gweithredu fel peiriannau cydosod - maen nhw'n cymryd y templed mRNA ac yn ei baru â darnau bach eraill o RNA, (tRNA). Mae gan bob tRNA ddau ranbarth gweithredol - adran o dri sylfaen a elwir , sy'n gorfod cyfateb i godonau cyfatebol yr mRNA, a safle ar gyfer rhwymo asid amino penodol ar gyfer hyn . Wrth ei gyfieithu, mae moleciwlau tRNA yn y ribosom ar hap yn ceisio rhwymo i'r mRNA gan ddefnyddio gwrthgodonau. Os yw'n llwyddiannus, mae'r moleciwl tRNA yn cysylltu ei asid amino â'r un blaenorol, gan ffurfio'r cyswllt nesaf yn y gadwyn o asidau amino sydd wedi'i hamgodio gan mRNA.
Y dilyniant hwn o asidau amino yw lefel gyntaf yr hierarchaeth adeileddol protein, a dyna pam y'i gelwir . Mae strwythur tri dimensiwn cyfan protein a'i swyddogaethau yn deillio'n uniongyrchol o'r strwythur sylfaenol, ac yn dibynnu ar briodweddau amrywiol pob un o'r asidau amino a'u rhyngweithiadau â'i gilydd. Heb y priodweddau cemegol hyn a rhyngweithiadau asid amino, byddent yn aros yn ddilyniannau llinol heb strwythur tri dimensiwn. Gellir gweld hyn bob tro y byddwch yn coginio bwyd - yn y broses hon mae thermol strwythur tri dimensiwn proteinau.
Bondiau ystod hir o rannau protein
Rhoddwyd enw clyfar i'r lefel nesaf o strwythur tri dimensiwn, gan fynd y tu hwnt i'r un cynradd . Mae'n cynnwys bondiau hydrogen rhwng asidau amino o weithredu cymharol agos. Daw prif hanfod y rhyngweithiadau sefydlogi hyn i lawr i ddau beth: и . Mae'r helics alffa yn ffurfio rhanbarth torchog dynn y polypeptid, tra bod y daflen beta yn ffurfio'r rhanbarth llyfn, llydan. Mae gan y ddau ffurfiant briodweddau strwythurol a swyddogaethol, yn dibynnu ar nodweddion eu asidau amino cyfansoddol. Er enghraifft, os yw'r helics alffa yn cynnwys asidau amino hydroffilig yn bennaf, fel neu , yna bydd yn fwyaf tebygol o gymryd rhan mewn adweithiau dyfrllyd.
Helices alffa a thaflenni beta mewn proteinau. Mae bondiau hydrogen yn ffurfio yn ystod mynegiant protein.
Mae'r ddau strwythur hyn a'u cyfuniadau yn ffurfio'r lefel nesaf o strwythur protein - . Yn wahanol i ddarnau syml o strwythur eilaidd, mae hydroffobigedd yn dylanwadu'n bennaf ar strwythur trydyddol. Mae canol y rhan fwyaf o broteinau yn cynnwys asidau amino hydroffobig iawn, megis neu , ac mae dŵr yn cael ei eithrio oddi yno oherwydd natur "simllyd" y radicalau. Mae'r strwythurau hyn yn aml yn ymddangos mewn proteinau trawsbilen sydd wedi'u hymgorffori yn y bilen haen ddeulipid o amgylch celloedd. Mae rhanbarthau hydroffobig y proteinau yn parhau i fod yn thermodynamig sefydlog y tu mewn i ran brasterog y bilen, tra bod rhanbarthau hydroffilig y protein yn agored i'r amgylchedd dyfrllyd ar y ddwy ochr.
Hefyd, sicrheir sefydlogrwydd strwythurau trydyddol gan fondiau hirdymor rhwng asidau amino. Enghraifft glasurol o gysylltiadau o'r fath yw , yn aml yn digwydd rhwng dau radicalau cystein. Os oeddech chi'n arogli rhywbeth ychydig fel wyau pwdr mewn salon gwallt yn ystod gweithdrefn pyrmio ar wallt cleient, yna roedd hyn yn ddadnatureiddiad rhannol o strwythur trydyddol y ceratin a gynhwysir yn y gwallt, sy'n digwydd trwy leihau bondiau disulfide â'r cymorth sy'n cynnwys sylffwr cymysgeddau.
Mae adeiledd trydyddol yn cael ei sefydlogi gan ryngweithiadau ystod hir fel hydroffobigedd neu fondiau disulfide
Gall bondiau disulfide ddigwydd rhwng radicalau yn yr un gadwyn polypeptid, neu rhwng cystein o wahanol gadwyni cyflawn. Mae rhyngweithiadau rhwng gwahanol gadwyni yn ffurfio lefel strwythur protein. Enghraifft wych o strwythur cwaternaidd yw mae yn eich gwaed. Mae pob moleciwl hemoglobin yn cynnwys pedwar globin union yr un fath, rhannau protein, pob un ohonynt yn cael ei ddal mewn sefyllfa benodol o fewn y polypeptid gan bontydd disulfide, ac mae hefyd yn gysylltiedig â moleciwl heme sy'n cynnwys haearn. Mae'r pedwar globin wedi'u cysylltu gan bontydd disulfide rhyngfoleciwlaidd, ac mae'r moleciwl cyfan yn clymu i sawl moleciwl aer ar unwaith, hyd at bedwar, ac yn gallu eu rhyddhau yn ôl yr angen.
Modelu strwythurau i chwilio am iachâd ar gyfer afiechyd
Mae cadwyni polypeptid yn dechrau plygu i'w siâp terfynol wrth eu cyfieithu, wrth i'r gadwyn gynyddol ddod allan o'r ribosom, yn debyg iawn i ddarn o wifren aloi cof y gall gymryd siapiau cymhleth wrth ei gynhesu. Fodd bynnag, fel bob amser mewn bioleg, nid yw pethau mor syml â hynny.
Mewn llawer o gelloedd, mae genynnau trawsgrifiedig yn cael eu golygu'n helaeth cyn eu cyfieithu, gan newid strwythur sylfaenol y protein yn sylweddol o'i gymharu â dilyniant sylfaen pur y genyn. Yn yr achos hwn, mae mecanweithiau trosiadol yn aml yn cael cymorth hebryngwyr moleciwlaidd, proteinau sy'n clymu dros dro i'r gadwyn polypeptid eginol ac yn ei atal rhag cymryd unrhyw ffurf ganolraddol, ac ni fyddant wedyn yn gallu symud ymlaen i'r un olaf.
Mae hyn i gyd i ddweud nad tasg ddibwys yw rhagweld siâp terfynol protein. Am ddegawdau, yr unig ffordd i astudio adeiledd proteinau oedd trwy ddulliau ffisegol megis crisialeg pelydr-X. Nid tan ddiwedd y 1960au y dechreuodd cemegwyr bioffisegol adeiladu modelau cyfrifiannol o blygu protein, gan ganolbwyntio'n bennaf ar fodelu adeiledd eilaidd. Mae'r dulliau hyn a'u disgynyddion yn gofyn am lawer iawn o ddata mewnbwn yn ychwanegol at y strwythur sylfaenol - er enghraifft, tablau o onglau bond asid amino, rhestrau o hydroffobigedd, cyflyrau gwefredig, a hyd yn oed cadwraeth strwythur a swyddogaeth dros amserlenni esblygiadol - i gyd er mwyn dyfalu beth fydd yn digwydd edrych fel y protein terfynol.
Mae dulliau cyfrifiannol heddiw ar gyfer rhagfynegi strwythur eilaidd, fel y rhai sy'n rhedeg ar y rhwydwaith Folding@Home, yn gweithio gyda thua 80% o gywirdeb - sy'n eithaf da o ystyried cymhlethdod y broblem. Bydd data a gynhyrchir gan fodelau rhagfynegol ar broteinau fel y protein pigyn SARS-CoV-2 yn cael ei gymharu â data o astudiaethau corfforol o'r firws. O ganlyniad, bydd yn bosibl cael union strwythur y protein ac, efallai, deall sut mae'r firws yn cysylltu â derbynyddion person sydd wedi'i leoli yn y llwybr anadlol sy'n arwain i mewn i'r corff. Os gallwn ddarganfod y strwythur hwn, efallai y byddwn yn gallu dod o hyd i gyffuriau sy'n rhwystro'r rhwymiad ac yn atal haint.
Mae ymchwil plygu protein wrth wraidd ein dealltwriaeth o gynifer o afiechydon a heintiau, hyd yn oed pan fyddwn yn defnyddio'r rhwydwaith Folding@Home i ddarganfod sut i drechu COVID-19, yr ydym wedi'i weld yn ffrwydro mewn twf yn ddiweddar, bydd y rhwydwaith yn ennill ' t fod yn segur am hir waith. Mae'n offeryn ymchwil sy'n addas iawn ar gyfer astudio'r patrymau protein sy'n sail i ddwsinau o glefydau cam-blygu protein, megis clefyd Alzheimer neu'r clefyd amrywiolyn Creutzfeldt-Jakob, a elwir yn aml yn anghywir yn glefyd y fuwch wallgof. A phan fydd firws arall yn anochel yn ymddangos, byddwn yn barod i ddechrau ei ymladd eto.
Ffynhonnell: hab.com