Næsten alle har hørt eller læst nyheder om den spredende coronavirus. Ligesom med enhver anden sygdom er tidlig diagnosticering afgørende i kampen mod det nye virus. Men ikke alle, der er smittet, viser de samme symptomer, og selv scannere i lufthavne, der er beregnet til at opdage tegn på infektion, identificerer ikke altid de syge blandt mængden af passagerer med succes. Spørgsmålet opstår: hvorfor manifesterer det samme virus sig forskelligt hos forskellige mennesker? Det første svar er naturligvis immunitet. Men det er ikke den eneste vigtige faktor, der påvirker symptomernes variation og sværhedsgraden af sygdomsforløbet. Forskere fra University of California og Arizona har fundet ud af, at modstandskraften mod virus ikke kun afhænger af hvilke influenzatyper en person har haft i livet, men også rækkefølgen af disse. Hvad forskerne fandt ud af, hvilke metoder de brugte i deres forskning, og hvordan denne opgave kan hjælpe i kampen mod epidemier? Vi finder svarene i forskergruppens rapport. Lad os komme i gang.
Basis for undersøgelsen
Som vi ved, manifesterer influenza sig forskelligt hos forskellige mennesker. Udover den menneskelige faktor (immunsystemet, indtagelse af antivirale midler, forebyggende foranstaltninger mv.) er virusset selv, mere præcist den subtype, som den syge er smittet med, en vigtig faktor. Hver subtype har sine egne karakteristika, herunder graden af inddragelse af forskellige demografiske grupper. Forskere bemærker, at virusserne H1N1 (”svineinfluenza”) og H3N2 (Hongkong-influenza), der i øjeblikket er de mest udbredte, påvirker mennesker i forskellige aldre forskelligt: H3N2 er årsagen til de fleste alvorlige sygdomstilfælde blandt ældre og tilskrives også størstedelen af dødsfald; H1N1 er mindre dødelig, men rammer oftest mennesker i middelalderen og unge.
Sådanne forskelle kan skyldes både virussets evolutionære hastighed og forskelle i immun imprinting* hos børn.
Immun imprinting* er en slags langtidshukommelse hos immunsystemet, der dannes på baggrund af tidligere virusangreb på kroppen og dens reaktioner på disse.
I dette studie har forskere analyseret epidemiologiske data for at finde ud af, om imprinting i barndommen påvirker epidemiologien for sæsoninfluenza, og hvis ja, om det primært virker gennem homosubtypisk* immunsystemhukommelse eller gennem en bredere heterosubtypisk* hukommelse.
Homosubtypisk immunitet* — infektion med sæsonbestemte influenza A-vira fremmer udviklingen af immunbeskyttelse mod specifikke virusunderklasser.
Heterosubtypisk immunitet* — infektion med sæsonbestemte influenza A-vira fremmer udviklingen af immunbeskyttelse mod virusundertype, der ikke er beslægtet med dette virus.
Med andre ord efterlader børns immunforsvar og alt, hvad de har oplevet, et varigt indtryk i livslang immunitet. Tidligere forskning har vist, at voksne har en stærkere immunitet over for de typer vira, de blev smittet med i barndommen. Det er også nyligt blevet fastslået, at imprinting beskytter mod nye virusunderskud fra fugleinfluenza af samme filogenetiske gruppe hæmagglutinin (hemagglutinin, HA), ligesom ved den første infektion i barndommen.
Indtil for nylig blev en snæver, krydsbeskyttende immunitet, der er specifik for varianter af én hæmagglutinin-undertype, betragtet som den primære beskyttelsesmetode mod sæsoninfluenza. Der er dog nye data, der hævder, at dannelsen af immunitet også kan påvirkes af hukommelsen om andre influenzantigener (f.eks. neuraminidase, NA). Siden 1918 har der været registreret tre hæmagglutinin undertyper blandt mennesker: H1, H2 og H3. Herunder hører H1 og H2 til filogenetisk gruppe 1, mens H3 tilhører gruppe 2.
Når man tager højde for, at imprinting sandsynligvis medfører mange ændringer i immunhukommelsen, kan det antages, at disse ændringer har en bestemt hierarki.
Forskere bemærker, at siden 1977 har to undertyper af influenza A cirkuleret sæsonmæssigt blandt befolkningen — H1N1 og H3N2. Forskellene i demografi for smitte og symptomer har været tydelige, men dårligt studerede. Disse forskelle kan være relateret til imprinting i barndommen: ældre mennesker har næsten helt sikkert været udsat for H1N1 i deres barndom (fra 1918 til 1975 var dette den eneste subtype, der cirkulerede blandt mennesker). Derfor er disse personer i dag bedre beskyttet mod de moderne sæsonvarianter af denne subtypes virus. På samme måde har unge mennesker den højeste sandsynlighed for imprinting i barndommen, der relaterer sig til den mere moderne H3N2 (billede nr. 1), hvilket stemmer overens med det relativt lave antal klinisk dokumenterede tilfælde af H3N2 i denne demografiske gruppe.
Billede nr. 1: modeller af forholdet mellem immunitet, imprinting i barndommen og viral evolution.
På den anden side kan disse forskelle være knyttet til selve undertypernes evolution. H3N2 viser en hurtigere drift* af sin antigene fænotype end H1N1.
Antigen drift* — ændringer i de immunogene overfladefaktorer for virusser.
Af den grund kan H3N2 bedre undgå tidligere dannet immunitet hos immunologisk erfarne (tidligere syge) voksne, mens H1N1 kan være relativt begrænset i styrken af sin indvirkning udelukkende på immunologisk uerfarne (tidligere ikke syge) børn.
For at teste alle mulige hypoteser gennemførte forskerne en analyse af epidemiologiske data og oprettede sandsynlighedsfunktioner for hver variant af de statistiske modeller, hvis sammenligning blev udført via Akaike's Informationskriterium (AIC).
Der blev også udført en yderligere analyse af hypotesen om, at forskellene ikke skyldes imprinting, men virussernes evolution.
Forberedelse til undersøgelsen
I hypotesemodelleringen blev der anvendt data fra Arizona Department of Health Services (ADHS), specifikt 9510 tilfælde af sæsonbetonet H1N1 og H3N2 i hele staten. Cirka 76% af de registrerede tilfælde blev dokumenteret på hospitaler og laboratorier, mens de øvrige tilfælde ikke var dokumenteret i laboratoriet. Det er også kendt, at cirka halvdelen af de laboratoriebestemte tilfælde var tilstrækkeligt alvorlige til at føre til indlæggelse.
De data, der blev anvendt i undersøgelsen, dækker en periode på 22 år: fra influenzasæsonen 1993–1994 til sæsonen 2014–2015. Det er værd at bemærke, at størrelsen af udvalget steg markant efter pandemien i 2009, hvorfor denne periode blev udelukket fra udvalget (Tabel nr. 1).
Tabel nr. 1: Epidemiologiske data fra 1993 til 2015 vedrørende registrerede tilfælde af H1N1 og H3N2 vira.
Det er også vigtigt at bemærke, at siden 2004 har kommercielle laboratorier i USA været forpligtet til at videregive alle data om viral infektion af patienter til de statslige sundhedsmyndigheder. Dog blev størstedelen af de analyserede tilfælde (9150/9451) observeret fra sæsonen 2004–2005, efter denne regel trådte i kraft.
Af de 9510 tilfælde blev 58 udelukket, da det var personer født før 1918 (deres imprintingsstatus kan ikke bestemmes entydigt), samt 1 tilfælde på grund af en forkert angivet fødselsår. Dermed kom 9541 tilfælde med i analysemodellen.
I den første fase af modelleringen blev der bestemt sandsynligheder for imprinting til H1N1-, H2N2- eller H3N2-vira, specifikke for fødselsåret. Disse sandsynligheder afspejler naturen af A-influenzaens påvirkning af børn og dens udbredelse over årene.
Størstedelen af personer født mellem pandemierne i 1918 og 1957 blev først inficeret med H1N1-subtypen. Mennesker født mellem pandemierne i 1957 og 1968 var praktisk talt alle inficeret med H2N2-subtypen (1A). Fra 1968 blev H3N2-subtypen den dominerende virus, hvilket førte til infektion af flertallet af mennesker i den yngre demografiske gruppe.
På trods af udbredelsen af H3N2, cirkulerede H1N1 stadig sæsonmæssigt blandt befolkningen siden 1977, hvilket forårsagede imprinting hos en del af dem, der blev født i midten af 1970'erne (1A).
Hvis imprinting på subtype HA-niveau danner en risiko for infektion under den sæsonbestemte influenza, så bør indflydelse fra HA-subtyper H1 eller H3 i tidlig barndom sikre livslang immunitet mod mere moderne varianter af samme HA-subtype. Hvis imprinting-immunitet derimod primært virker mod specifikke NA-typer (neuraminidase), vil livslang beskyttelse være karakteristisk for N1 eller N2 (1V).
Men hvis imprinting er baseret på en bredere HA, dvs. beskytter mod et bredere spektrum af subtyper, så skal personer med imprinting fra H1 og H2 være beskyttet mod den moderne sæsonbestemte H1N1. Samtidig vil personer med imprinting til H3 kun være beskyttet mod den moderne sæsonbestemte H3N2 (1V).
Forskere bemærker, at kollinearitet (groft sagt, parallellitet) af forskellige modeller for imprinting (1D—1I) var uundgåelig, givet den begrænsede diversitet af de antigene subtyper af influenza, der cirkulerede blandt befolkningen i det sidste århundrede.
Den vigtigste rolle i differentieringen mellem imprinting på subtype HA, subtype NA eller på HA-gruppe niveau spilles af mennesker i middelalderen, der først blev smittet netop med H2N2 (1V).
Hver af de undersøgte modeller anvendte en lineær kombination af infektion relateret til alder (1C), og infektion relateret til fødselsår (1D—1F), for at generere fordelingen af H1N1 eller H3N2 tilfælde (1G – 1I).
Der blev oprettet i alt 4 modeller: den enkleste indeholdt kun aldersfaktoren, mens mere komplekse modeller havde tilføjet faktorer for imprinting på subtype HA, subtype NA eller HA-gruppe niveau.
Aldersfaktorkurven har formen af en trappetrinsfunktion, hvor den relative risiko for infektion blev fastsat som 1 i aldersgruppen 0–4. Udover den primære aldersgruppe var der også følgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
I modellerne, der indeholdt effekter af imprinting, blev det antaget, at andelen af personer i hvert fødselsår med beskyttende imprinting i barndommen var proportional med reduktionen af risikoen for infektion.
Modellering tog også hensyn til faktoren for virusudvikling. Til dette blev der brugt data, der beskrev det årlige antigeniske fremskridt, defineret som den gennemsnitlige antigeniske afstand mellem stammer af en given viruslinje (H1N1 før 2009, H1N1 efter 2009 og H3N2). "Antigenisk afstand" mellem to influenzastammer anvendes som en indikator for ligheden af antigenisk fænotype og potentiel immunoverlapning.
For at vurdere indflydelsen af antigenisk evolution på det epidemiologiske aldersfordelingsmønster blev der gennemført en undersøgelse af ændringerne i andelen af tilfælde hos børn i sæsoner, hvor der skete betydelige antigeniske ændringer.
Hvis niveauet af antigenisk drift er en afgørende faktor for aldersrisikoen for infektion, bør andelen af tilfælde, der observeres hos børn, være negativt relateret til det årlige antigeniske fremskridt. Med andre ord bør stammer, der ikke har gennemgået betydelige antigeniske ændringer i forhold til den foregående sæson, ikke være i stand til at undgå tidligere eksisterende immunitet hos voksne med immunologisk erfaring. Sådanne stammer vil være mere aktive blandt befolkningen uden immunologisk erfaring, dvs. blandt børn.
Resultaterne af undersøgelsen
Dataanalysen over årene viste, at den sæsonbestemte H3N2 var den primære årsag til infektioner blandt ældre befolkninger, mens H1N1 ramte mennesker i middelalderen og unge (billede nr. 2).
Billede nr. 2: Fordelingen af H1N1 og H3N2 influenzahos forskellige aldersgrupper i forskellige tidsperioder.
Denne tendens var til stede i både data før pandemien i 2009 og efter.
Dataene viste, at imprinting på subtype NA dominerede over imprinting på subtype HA (ΔAIC = 34.54). Derudover var der næsten ingen imprinting på gruppe HA-niveau (ΔAIC = 249.06) og fuldstændig fravær af imprinting (ΔAIC = 385.42).
Billede nr. 3: Vurdering af modelernes overensstemmelse med forskningsdataene.
Visuel vurdering af modelernes overensstemmelse (3C og 3D) bekræftede, at modeller, der indeholder imprinting-effekter på snævre niveauer af NA- eller HA-subtyper, giver den bedste overensstemmelse med de data, der bruges i undersøgelsen. Det faktum, at en model uden imprinting ikke kan bekræftes af dataene, indikerer, at imprinting er en ekstremt vigtig faktor i dannelsen af immunitet hos den voksne befolkning i forhold til sæsonbestemte influenzasubtyper. Imidlertid fungerer imprinting med en meget snæver specialisering, hvilket vil sige, at det kun virker på en bestemt subtype og ikke på et helt spektrum af influenzasubtyper.
Tabel nr. 2: vurdering af modellernes overensstemmelse med undersøgelsesdataene.
Efter at have taget højde for den demografiske fordeling efter alder var den anslåede aldersrisiko højest blandt børn og ældre, hvilket svarer til opbygningen af immunitet i barndommen og svækkelsen af immunfunktionen hos ældre ( 3A vises en tilnærmet kurve fra den bedste model). Vurderingerne af imprinting-parametrene var mindre end en, hvilket indikerer en vis reduktion i den relative risiko (tabel nr. 2). Inden for den bedste model var den anslåede reduktion i den relative risiko fra imprinting i barndommen stærkere for H1N1 (0,34, 95 % CI 0,29–0,42) end for H3N2 (0,71, 95 % CI 0,62–0,82).
For at undersøge indflydelsen af virus-evolution på den aldersrelaterede risiko for infektion, søgte forskerne efter et fald i andelen af infektionstilfælde blandt børn i perioder relateret til antigene ændringer, når stammer med høj antigen-drift mere effektivt inficerede voksne immunologisk erfarne personer.
Dataanalysen viste en lille negativ, men ubetydelig sammenhæng mellem den årlige stigning i antigenaktivitet og andelen af H3N2-tilfælde observeret blandt børn (4A).
Billede nr. 4: indflydelsen af virus-evolution på risikoen for infektion afhængig af alder.
Der blev dog ikke fundet nogen klar sammenhæng mellem antigene ændringer og andelen af tilfælde observeret blandt børn over 10 år og voksne. Hvis virus-evolution spillede en hovedrolle i denne fordeling, ville der være mere klare beviser for evolutionsindflydelsen blandt voksne, og ikke kun ved sammenligning af voksne og børn under 10 år.
Desuden, hvis graden af evolutionsændringer i virusser er dominerende for subtype-specifikke forskelle i fordelingen af epidemiologisk alder, så når subtyperne H1N1 og H3N2 viser ens grader af årligt antigenspredning, skal deres aldersfordeling af infektionstilfælde se mere ensartet ud.
For mere detaljeret information om nuancerne i undersøgelsen anbefaler jeg at kigge i .
Epilog
I dette arbejde har forskerne analyseret epidemiologiske data om infektionstilfælde af H1N1, H3N2 og H2N2. Dataanalysen viste en klar afhængighed mellem imprinting i barndommen og graden af risiko for infektion i voksenalderen. Med andre ord, hvis et barn blev smittet i 50'erne, da H1N1 cirkulerede, og H3N2 var fraværende, så vil sandsynligheden for smitte af H3N2 i voksenalderen være meget højere end sandsynligheden for at få H1N1.
Hovedkonklusionen i denne undersøgelse er, at det ikke kun er vigtigt, hvad en person har lidt af i barndommen, men også i hvilken rækkefølge. Den immunologiske hukommelse, der dannes gennem livet, 'registrerer' aktivt data om de første virusinfektioner, hvilket bidrager til en mere effektiv modstand mod dem i voksenalderen.
Forskere håber, at deres arbejde vil gøre det muligt bedre at forudsige, hvilke aldersgrupper der er mere udsatte for påvirkninger fra en given subtype af influenza. Disse oplysninger kan hjælpe med at forhindre spredning af epidemier, især når der skal fordeles et begrænset antal vacciner blandt befolkningen.
Denne undersøgelse sigter ikke imod at finde supermediciner mod influenza af enhver type, selvom det ville være fantastisk. Den fokuserer derimod på noget, der er meget mere realistisk og vigtigt i øjeblikket — forebyggelse af spredning af infektionen. Hvis vi ikke kan eliminere virussen med det samme, så skal vi have alle mulige værktøjer til at inddæmme den. En af de mest pålidelige allierede for enhver epidemi er den forsømmelighed, som både staten generelt og hver enkelt person specifikt har over for den. Panik er selvfølgelig ikke nødvendig, da det kun kan gøre tingene værre, men forholdsregler kan aldrig skade.
Tak for opmærksomheden, forbliv nysgerrige, pas på dig selv og dine nærmeste, og hav en fantastisk weekend, folkens! 🙂
Lidt reklame 🙂
Tak fordi du bliver hos os. Kan du lide vores artikler? Ønsker du at se flere interessante materialer? Støt os ved at bestille eller anbefale os til dine bekendte, , en unik analog til entry-level servere, som vi har designet til dig: (tilgængelige muligheder med RAID1 og RAID10, op til 24 kerner og op til 40 GB DDR4).
Dell R730xd til halv pris i datacenteret Equinix Tier IV i Amsterdam? Kun hos os i Holland! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2GHz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - fra 99 $! Læs om hvordan
Kilde: habr.com
