Næsten alle af os har hørt eller læst nyheder om spredningen af coronavirus. Som med enhver anden sygdom er tidlig diagnose vigtig i kampen mod en ny virus. Det er dog ikke alle inficerede mennesker, der udviser det samme sæt symptomer, og selv lufthavnsscannere designet til at opdage tegn på infektion kan ikke altid identificere patienten blandt en skare af passagerer. Spørgsmålet opstår: hvorfor manifesterer den samme virus sig forskelligt hos forskellige mennesker? Naturligvis er det første svar immunitet. Dette er dog ikke den eneste vigtige parameter, der påvirker variabiliteten af symptomer og sygdommens sværhedsgrad. Forskere fra University of California og Arizona (USA) har fundet ud af, at styrken af resistens over for vira ikke kun afhænger af, hvilke undertyper af influenza en person har haft gennem hele sit liv, men også af deres rækkefølge. Hvad fandt forskerne præcist ud af, hvilke metoder blev brugt i undersøgelsen, og hvordan kan dette arbejde hjælpe i kampen mod epidemier? Vi vil finde svar på disse spørgsmål i forskergruppens rapport. Gå.
Forskningsgrundlag
Som vi ved, viser influenza sig forskelligt hos forskellige mennesker. Ud over den menneskelige faktor (immunsystem, indtagelse af antivirale lægemidler, forebyggende foranstaltninger osv.), er et vigtigt aspekt selve virussen, eller rettere dens undertype, som inficerer en bestemt patient. Hver undertype har sine egne karakteristika, herunder i hvilket omfang forskellige demografiske grupper er påvirket. Forskere bemærker, at H1N1 ("svineinfluenza") og H3N2 (Hong Kong influenza), som er blevet de mest almindelige i øjeblikket, påvirker mennesker i forskellige aldre forskelligt: H3N2 forårsager de mest alvorlige tilfælde af sygdommen hos ældre, og tilskrives også størstedelen af dødsfaldene; H1N1 er mindre dødbringende, men rammer oftest midaldrende mennesker og unge.
Sådanne forskelle kan skyldes både forskellen i udviklingshastigheden af selve vira og forskellen i immunprægning* hos børn.
Immunprægning* - en slags langtidshukommelse om immunsystemet, dannet på baggrund af oplevede virale angreb på kroppen og dens reaktioner på dem.
I denne undersøgelse analyserede forskerne epidemiologiske data for at afgøre, om prægning i barndommen påvirker epidemiologien af sæsoninfluenza, og i givet fald om den primært virker gennem homosubtypisk* immunhukommelse eller gennem bredere heterosubtypisk* hukommelse.
Homosubtypisk immunitet* — infektion med sæsonbestemt influenza A-virus fremmer udviklingen af immunforsvar mod en specifik undertype af virussen.
Heterosubtypisk immunitet* — infektion med sæsonbestemt influenza A-virus fremmer udviklingen af immunforsvar mod understammer, der ikke er relateret til denne virus.
Med andre ord sætter et barns immunitet og alt, hvad det oplever, sit præg på immunsystemet for livet. Tidligere undersøgelser har vist, at voksne har stærkere immunitet mod de typer vira, de blev inficeret med som børn. Imprinting har også for nylig vist sig at beskytte mod nye aviær influenzavirus undertyper af samme hæmagglutinin fylogenetiske gruppe (hæmagglutinin, HA), som med den første infektion i barndommen.
Indtil for nylig blev snæver krydsbeskyttende immunitet specifik for varianter af en HA-subtype betragtet som den vigtigste beskyttelsesmåde mod sæsoninfluenza. Der er dog nye beviser, der tyder på, at dannelsen af immunitet også kan være påvirket af hukommelsen af andre influenzaantigener (for eksempel neuraminidase, NA). Siden 1918 er tre undertyper af AN blevet identificeret hos mennesker: H1, H2 og H3. Desuden hører H1 og H2 til fylogenetisk gruppe 1 og H3 til gruppe 2.
I betragtning af det faktum, at prægning højst sandsynligt forårsager flere ændringer i immunhukommelsen, kan det antages, at disse ændringer har et vist hierarki.
Forskere bemærker, at siden 1977 har to undertyper af influenza A - H1N1 og H3N2 - cirkuleret sæsonmæssigt blandt befolkningen. Samtidig var forskellene i infektionens demografi og i symptomer ret tydelige, men dårligt undersøgt. Disse forskelle kan skyldes specifikt barndomsprægning: ældre mennesker var næsten helt sikkert udsat for H1N1 som børn (fra 1918 til 1975 var det den eneste undertype, der cirkulerede hos mennesker). Derfor er disse mennesker nu bedre beskyttet mod moderne sæsonvarianter af virus af denne undertype. Ligeledes blandt unge voksne er den højeste sandsynlighed for prægning i barndommen for den nyere H3N2 (billede #1), hvilket er i overensstemmelse med det relativt lave antal klinisk rapporterede tilfælde af H3N2 i denne demografi.
Billede nr. 1: variantmodeller af immunitets afhængighed af prægning i barndommen og faktoren for viral evolution.
På den anden side kan disse forskelle være forbundet med udviklingen af selve virusundertyperne. Således demonstrerer H3N2 hurtigere drivende* dens antigene fænotype end H1N1.
Antigendrift* — ændringer i immundannende overfladefaktorer af virus.
Af denne grund kan H3N2 være bedre i stand til at undgå allerede eksisterende immunitet hos immunologisk erfarne voksne, hvorimod H1N1 kan være relativt begrænset i sin virkning udelukkende på immunologisk naive børn.
For at teste alle plausible hypoteser analyserede forskerne de epidemiologiske data ved at skabe sandsynlighedsfunktioner for hver variant af de statistiske modeller, som blev sammenlignet ved hjælp af Akaike Information Criterion (AIC).
En yderligere analyse blev også udført på hypotesen, hvori forskellene ikke skyldes prægning i udviklingen af vira.
Forberedelse til studiet
Hypotesemodellering brugte data fra Arizona Department of Health Services (ADHS) af 9510 landsdækkende sæsonbestemte H1N1- og H3N2-tilfælde. Ca. 76 % af de indberettede tilfælde blev registreret på hospitaler og laboratorier, de resterende tilfælde var uspecificeret i laboratorier. Det er også kendt, at cirka halvdelen af de laboratoriediagnosticerede tilfælde var alvorlige nok til at resultere i hospitalsindlæggelse.
De anvendte data i undersøgelsen dækker en 22-årig periode fra influenzasæsonen 1993-1994 til sæsonen 2014-2015. Det er værd at bemærke, at stikprøvestørrelserne steg kraftigt efter pandemien i 2009, så denne periode blev udelukket fra stikprøven (tabel 1).
Tabel nr. 1: epidemiologiske data fra 1993 til 2015 vedrørende registrerede tilfælde af H1N1- og H3N2-virus.
Det er også vigtigt at overveje, at siden 2004 har kommercielle laboratorier i USA været forpligtet til at overføre alle data vedrørende virusinfektion af patienter til offentlige sundhedsmyndigheder. Men størstedelen af de analyserede tilfælde (9150/9451) fandt sted fra sæsonen 2004-2005, efter reglen trådte i kraft.
Af alle 9510 tilfælde blev 58 udelukket, fordi de var personer med et fødselsår før 1918 (deres prægningsstatus kan ikke fastslås klart), og yderligere 1 tilfælde, fordi fødselsåret var forkert angivet. Således indgik 9541 cases i analysemodellen.
På det første trin af modelleringen blev sandsynligheden for prægning til H1N1-, H2N2- eller H3N2-vira, specifik for fødselsåret, bestemt. Disse sandsynligheder afspejler mønsteret for eksponering for influenza A hos børn og dets udbredelse pr. år.
De fleste mennesker født mellem pandemierne i 1918 og 1957 blev først inficeret med H1N1-undertypen. Mennesker født mellem 1957 og 1968 pandemierne var næsten alle inficeret med H2N2-undertypen (1А). Og siden 1968 var den dominerende undertype af virussen H3N2, som blev årsagen til infektion hos flertallet af mennesker fra den unge demografiske gruppe.
På trods af forekomsten af H3N2 har H1N1 stadig cirkuleret sæsonmæssigt i befolkningen siden 1977, hvilket har forårsaget aftryk i en del af mennesker født siden midten af 1970'erne (1А).
Hvis prægning på AN-subtypeniveau former sandsynligheden for infektion under sæsoninfluenza, så bør eksponering for H1- eller H3 AN-undertyperne i den tidlige barndom give livslang immunitet over for nyere varianter af den samme AN-subtype. Hvis prægning af immunitet i højere grad virker mod visse typer NA (neuraminidase), så vil livslang beskyttelse være karakteristisk for N1 eller N2 (1V).
Hvis prægning er baseret på et bredere NA, dvs. beskyttelse mod en bredere vifte af undertyper forekommer, så bør individer, der er præget af H1 og H2, beskyttes mod moderne sæsonbestemt H1N1. Samtidig vil personer, der er påtrykt H3, kun være beskyttet mod moderne sæsonbestemt H3N2 (1V).
Forskere bemærker, at kolineariteten (groft sagt parallelitet) af forudsigelserne af forskellige prægningsmodeller (1D—1I) var uundgåelig i betragtning af den begrænsede mangfoldighed af influenza-antigenundertyper, der cirkulerede i befolkningen i det sidste århundrede.
Den vigtigste rolle i at skelne mellem prægning på HA-subtype, NA-subtype eller HA-gruppeniveau spilles af midaldrende mennesker, som først blev inficeret med H2N2 (1V).
Hver af de testede modeller brugte en lineær kombination af aldersrelateret infektion (1С), og infektion i forbindelse med fødselsår (1D—1F), for at opnå fordelingen af H1N1- eller H3N2-tilfælde (1G - 1I).
I alt 4 modeller blev oprettet: den enkleste indeholdt kun aldersfaktoren, og mere komplekse modeller tilføjede prægningsfaktorer på HA-subtypeniveau, på NA-subtypeniveau eller på HA-gruppeniveau.
Aldersfaktorkurven har form af en trinfunktion, hvor den relative smitterisiko blev sat til 1 i aldersgruppen 0–4. Ud over den primære aldersgruppe var der også følgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
I modeller, der inkluderede prægningseffekter, blev andelen af individer i hvert fødselsår med beskyttende barndomsprægning antaget at være proportional med reduktionen i risiko for infektion.
Faktoren for viral udvikling blev også taget i betragtning i modelleringen. For at gøre dette brugte vi data, der beskrev årlige antigene fremskridt, som blev defineret som den gennemsnitlige antigene afstand mellem stammer af en bestemt viral afstamning (H1N1 før 2009, H1N1 efter 2009 og H3N2). "Antigen afstand" mellem to influenzastammer bruges som en indikator for lighed i antigen fænotype og potentiel immun krydsbeskyttelse.
For at vurdere virkningen af antigene evolution på epidemiens aldersfordeling blev ændringer i andelen af tilfælde hos børn testet i løbet af sæsoner, hvor der forekom stærke antigene ændringer.
Hvis niveauet af antigen drift er en kritisk faktor i aldersrelateret risiko for infektion, bør andelen af tilfælde observeret hos børn være negativt forbundet med årlige antigene fremskridt. Med andre ord burde stammer, der ikke har gennemgået væsentlige antigene ændringer fra den foregående sæson, være ude af stand til at undslippe allerede eksisterende immunitet hos immunologisk erfarne voksne. Sådanne stammer vil være mere aktive blandt populationer uden immunologisk erfaring, det vil sige blandt børn.
Forskningsresultater
Analyse af data efter år viste, at sæsonbestemt H3N2 var den førende årsag til infektion blandt ældre populationer, mens H1N1 ramte midaldrende og unge mennesker (billede #2).
Billede nr. 2: Fordeling af H1N1 og H3N2 influenza efter alder i forskellige tidsperioder.
Dette mønster var til stede både i dataene før og efter pandemien i 2009.
Dataene viste, at prægning på NA-undertypeniveau dominerer over prægning på HA-undertypeniveau (ΔAIC = 34.54). Samtidig var der næsten fuldstændig fravær af prægning på niveau med HA-gruppen (ΔAIC = 249.06), såvel som et fuldstændigt fravær af prægning (ΔAIC = 385.42).
Billede #3: Vurdering af modellernes tilpasning til forskningsdataene.
Visuel vurdering af modeltilpasning (3C и 3D) bekræftede, at modeller, der indeholdt prægningseffekter ved snævre niveauer af NA- eller HA-undertyper, gav den bedste tilpasning til de data, der blev brugt i undersøgelsen. Det faktum, at modellen, hvor prægning er fraværende, ikke kan understøttes af data, tyder på, at prægning er et kritisk vigtigt aspekt af udviklingen af immunitet i den voksne befolkning i forhold til sæsonbestemte influenza-undertyper. Imidlertid virker prægning i en meget snæver specialisering, det vil sige, at den udelukkende virker på en specifik undertype og ikke på hele spektret af influenzaundertyper.
Tabel nr. 2: vurdering af modellernes tilpasning til forskningsdataene.
Efter kontrol for demografisk aldersfordeling var den estimerede aldersrelaterede risiko højest hos børn og ældre voksne, i overensstemmelse med akkumulering af immunhukommelse i barndommen og svækket immunfunktion hos ældre voksne (kl. 3А en omtrentlig kurve fra den bedste model er vist). Estimater af prægningsparametre var mindre end én, hvilket indikerer en lille reduktion i relativ risiko (tabel 2). I den bedste model var den estimerede relative risikoreduktion fra prægning i barndommen større for H1N1 (0.34, 95 % CI 0.29–0.42) end for H3N2 (0.71, 95 % CI 0.62–0.82).
For at teste virkningen af viral evolution på aldersfordelingen af infektionsrisiko, ledte forskerne efter et fald i andelen af infektioner blandt børn i perioder forbundet med antigenændring, hvor stammer med høj antigendrift var mere effektive til at inficere immunologisk erfarne voksne.
Dataanalyse viste en lille negativ, men ikke-signifikant sammenhæng mellem den årlige stigning i antigenaktivitet og andelen af H3N2-tilfælde observeret hos børn (4А).
Billede nr. 4: indflydelsen af viral udvikling på den aldersrelaterede risikofaktor for infektion.
Der blev dog ikke fundet nogen klar sammenhæng mellem antigene ændringer og andelen af tilfælde observeret hos børn over 10 år og hos voksne. Hvis viral evolution spillede en stor rolle i denne fordeling, ville resultatet være tydeligere bevis på evolutionær indflydelse blandt voksne, ikke kun når man sammenligner voksne og børn under 10 år.
Desuden, hvis graden af viral evolutionær ændring er dominerende for subtype-specifikke forskelle i epidemiske aldersfordelinger, så når H1N1- og H3N2-undertyper viser lignende rater af årlig antigenspredning, bør deres aldersfordelinger af infektioner fremstå mere ens.
For et mere detaljeret bekendtskab med nuancerne i undersøgelsen, anbefaler jeg at se på .
Epilog
I dette arbejde analyserede forskere epidemiologiske data om tilfælde af infektion med H1N1, H3N2 og H2N2. Dataanalyse viste en klar sammenhæng mellem prægning i barndommen og risikoen for infektion i voksenalderen. Med andre ord, hvis et barn i 50'erne blev smittet, når H1N1 cirkulerede, og H3N2 ikke var til stede, så vil sandsynligheden for at blive smittet med H3N2 i voksenalderen være meget større end sandsynligheden for at fange H1N1.
Hovedkonklusionen i denne undersøgelse er, at det ikke kun er vigtigt, hvad en person led af i barndommen, men også i hvilken rækkefølge. Immunhukommelsen, som udvikles gennem hele livet, "registrerer" aktivt data fra de første virusinfektioner, hvilket bidrager til mere effektiv modvirkning af dem i voksenalderen.
Forskere håber, at deres arbejde vil gøre det muligt bedre at forudsige, hvilke aldersgrupper der er mere modtagelige for virkningerne af hvilke undertyper af influenza. Denne viden kan være med til at forhindre spredning af epidemier, især hvis et begrænset antal vacciner skal distribueres til befolkningen.
Denne forskning er ikke rettet mod at finde superkure mod nogen form for influenza, selvom det ville være fantastisk. Det er rettet mod det, der er meget mere reelt og vigtigt i øjeblikket - at forhindre spredning af infektion. Hvis vi ikke kan slippe af med virussen med det samme, så skal vi have alle mulige værktøjer til at dæmme op. En af de mest trofaste allierede af enhver epidemi er den skødesløse holdning til den både fra statens side i almindelighed og hver person i særdeleshed. Panik er selvfølgelig ikke nødvendig, for det kan kun gøre tingene værre, men forholdsregler skader aldrig.
Tak fordi du læste med, bliv nysgerrig, pas på dig selv og dine kære og hav en god weekend gutter! 🙂
Nogle annoncer 🙂
Tak fordi du blev hos os. Kan du lide vores artikler? Vil du se mere interessant indhold? Støt os ved at afgive en ordre eller anbefale til venner, , en unik analog af entry-level servere, som blev opfundet af os til dig: (tilgængelig med RAID1 og RAID10, op til 24 kerner og op til 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2 gange billigere i Equinix Tier IV datacenter i Amsterdam? Kun her i Holland! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - fra $99! Læse om
Kilde: www.habr.com