Die aktuelle COVID-19-Pandemie hat viele Probleme geschaffen, die Hacker gerne angreifen. Von 3D-gedruckten Gesichtsschutzschilden und selbstgemachten medizinischen Masken bis hin zum Ersatz eines kompletten mechanischen Beatmungsgeräts war der Ideenfluss inspirierend und herzerwärmend. Gleichzeitig gab es Versuche, auf einem anderen Gebiet voranzukommen: in der Forschung zur Bekämpfung des Virus selbst.
Offenbar liegt das größte Potenzial, die aktuelle Pandemie zu stoppen und alle nachfolgenden zu überholen, in einem Ansatz, der versucht, das Problem an der Wurzel zu packen. Dieser „Kenne deinen Feind“-Ansatz wird vom Computerprojekt Folding@Home verfolgt. Millionen von Menschen haben sich dem Projekt angeschlossen und spenden einen Teil der Rechenleistung ihrer Prozessoren und GPUs und schaffen so den größten [verteilten] Supercomputer der Geschichte.
Aber wofür genau werden all diese Exaflops verwendet? Warum ist es notwendig, eine solche Rechenleistung einzusetzen? ? Welche Biochemie ist hier am Werk, warum müssen sich Proteine überhaupt falten? Hier ist ein kurzer Überblick über die Proteinfaltung: Was es ist, wie es geschieht und warum es wichtig ist.
Zunächst das Wichtigste: Warum werden Proteine benötigt?
Proteine sind lebenswichtige Strukturen. Sie liefern nicht nur Baumaterial für Zellen, sondern dienen auch als Enzymkatalysatoren für fast alle biochemischen Reaktionen. Eichhörnchen, seien sie oder , sind lange Ketten , in einer bestimmten Reihenfolge angeordnet. Die Funktionen von Proteinen werden dadurch bestimmt, welche Aminosäuren sich an bestimmten Stellen des Proteins befinden. Soll beispielsweise ein Protein an ein positiv geladenes Molekül binden, muss die Bindungsstelle mit negativ geladenen Aminosäuren gefüllt werden.
Um zu verstehen, wie Proteine die Struktur erhalten, die ihre Funktion bestimmt, müssen wir uns mit den Grundlagen der Molekularbiologie und dem Informationsfluss in der Zelle befassen.
Produktion, bzw Proteine beginnen mit dem Prozess . Während der Transkription entwindet sich die DNA-Doppelhelix, die die genetischen Informationen der Zelle enthält, teilweise, wodurch die Stickstoffbasen der DNA für ein Enzym namens „ . Die Aufgabe der RNA-Polymerase besteht darin, eine RNA-Kopie oder Transkription eines Gens zu erstellen. Diese Kopie eines Gens namens (mRNA) ist ein einzelnes Molekül, das sich ideal zur Steuerung intrazellulärer Proteinfabriken eignet. die in der Produktion tätig sind, oder Proteine.
Ribosomen wirken wie Montagemaschinen – sie nehmen die mRNA-Vorlage und passen sie an andere kleine RNA-Stücke an. (tRNA). Jede tRNA verfügt über zwei aktive Regionen – einen Abschnitt mit drei Basen, der sog , die mit den entsprechenden Codons der mRNA übereinstimmen müssen, und einer Stelle zur Bindung einer dafür spezifischen Aminosäure . Während der Translation versuchen tRNA-Moleküle im Ribosom zufällig, mithilfe von Anticodons an die mRNA zu binden. Bei Erfolg bindet das tRNA-Molekül seine Aminosäure an die vorherige und bildet so das nächste Glied in der von der mRNA kodierten Aminosäurekette.
Diese Aminosäuresequenz ist die erste Ebene der Proteinstrukturhierarchie, weshalb sie auch so genannt wird . Die gesamte dreidimensionale Struktur eines Proteins und seine Funktionen leiten sich direkt aus der Primärstruktur ab und hängen von den verschiedenen Eigenschaften der einzelnen Aminosäuren und ihren Wechselwirkungen untereinander ab. Ohne diese chemischen Eigenschaften und Wechselwirkungen von Aminosäuren, sie blieben lineare Abfolgen ohne dreidimensionale Struktur. Das merkt man jedes Mal, wenn man Speisen kocht – bei diesem Vorgang entsteht Wärme dreidimensionale Struktur von Proteinen.
Fernbindungen von Proteinteilen
Die nächste Ebene der dreidimensionalen Struktur, die über die primäre hinausgeht, erhielt einen klugen Namen . Es umfasst Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Aminosäuren mit relativ enger Wirkung. Der Kern dieser stabilisierenden Wechselwirkungen besteht aus zwei Dingen: и . Die Alpha-Helix bildet den eng gewundenen Bereich des Polypeptids, während das Beta-Faltblatt den glatten, breiten Bereich bildet. Beide Formationen haben sowohl strukturelle als auch funktionelle Eigenschaften, abhängig von den Eigenschaften ihrer Aminosäurebestandteile. Wenn die Alpha-Helix beispielsweise hauptsächlich aus hydrophilen Aminosäuren besteht, wie z oder , dann wird es höchstwahrscheinlich an wässrigen Reaktionen teilnehmen.
Alpha-Helices und Beta-Faltblätter in Proteinen. Während der Proteinexpression bilden sich Wasserstoffbrückenbindungen.
Diese beiden Strukturen und ihre Kombinationen bilden die nächste Ebene der Proteinstruktur – . Im Gegensatz zu einfachen Fragmenten der Sekundärstruktur wird die Tertiärstruktur hauptsächlich durch die Hydrophobie beeinflusst. Die Zentren der meisten Proteine enthalten stark hydrophobe Aminosäuren, wie z oder Aufgrund der „fettigen“ Natur der Radikale ist Wasser von dort ausgeschlossen. Diese Strukturen treten häufig in Transmembranproteinen auf, die in die die Zellen umgebende Lipiddoppelschichtmembran eingebettet sind. Die hydrophoben Bereiche der Proteine bleiben im Fettteil der Membran thermodynamisch stabil, während die hydrophilen Bereiche des Proteins auf beiden Seiten der wässrigen Umgebung ausgesetzt sind.
Auch die Stabilität tertiärer Strukturen wird durch weitreichende Bindungen zwischen Aminosäuren gewährleistet. Ein klassisches Beispiel für solche Verbindungen ist , häufig zwischen zwei Cysteinradikalen auftretend. Wenn Sie in einem Friseursalon während einer Dauerwelle am Haar einer Kundin etwas wie faule Eier rochen, dann handelte es sich um eine teilweise Denaturierung der Tertiärstruktur des im Haar enthaltenen Keratins, die durch die Reduktion von Disulfidbindungen mit dem Haar entsteht Hilfe von schwefelhaltigen Mischungen.
Die Tertiärstruktur wird durch weitreichende Wechselwirkungen wie Hydrophobie oder Disulfidbindungen stabilisiert
Dazwischen können Disulfidbindungen auftreten Radikale in derselben Polypeptidkette oder zwischen Cysteinen aus verschiedenen vollständigen Ketten. Es bilden sich Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Ketten Ebene der Proteinstruktur. Ein hervorragendes Beispiel für eine Quartärstruktur ist es liegt dir im Blut. Jedes Hämoglobinmolekül besteht aus vier identischen Globinen, Proteinteilen, die jeweils durch Disulfidbrücken an einer bestimmten Position innerhalb des Polypeptids gehalten werden und außerdem mit einem eisenhaltigen Hämmolekül verbunden sind. Alle vier Globine sind durch intermolekulare Disulfidbrücken verbunden, und das gesamte Molekül bindet an mehrere Luftmoleküle gleichzeitig, bis zu vier, und ist in der Lage, diese bei Bedarf freizusetzen.
Modellierung von Strukturen auf der Suche nach einem Heilmittel für Krankheiten
Polypeptidketten beginnen sich während der Translation in ihre endgültige Form zu falten, wenn die wachsende Kette das Ribosom verlässt, ähnlich wie ein Stück Memory-Legierungsdraht beim Erhitzen komplexe Formen annehmen kann. Allerdings liegen die Dinge, wie immer in der Biologie, nicht so einfach.
In vielen Zellen werden transkribierte Gene vor der Translation umfassend bearbeitet, wodurch sich die Grundstruktur des Proteins im Vergleich zur reinen Basensequenz des Gens erheblich verändert. In diesem Fall nutzen Translationsmechanismen oft die Hilfe von molekularen Chaperonen, Proteinen, die sich vorübergehend an die entstehende Polypeptidkette binden und verhindern, dass diese eine Zwischenform annimmt, aus der sie dann nicht in die endgültige Form übergehen können.
Dies bedeutet, dass die Vorhersage der endgültigen Form eines Proteins keine triviale Aufgabe ist. Die einzige Möglichkeit, die Struktur von Proteinen zu untersuchen, waren jahrzehntelang physikalische Methoden wie die Röntgenkristallographie. Erst in den späten 1960er Jahren begannen biophysikalische Chemiker mit der Erstellung von Computermodellen für die Proteinfaltung, wobei sie sich vor allem auf die Modellierung der Sekundärstruktur konzentrierten. Diese Methoden und ihre Abkömmlinge erfordern zusätzlich zur Primärstruktur enorme Mengen an Eingabedaten – zum Beispiel Tabellen mit Aminosäurebindungswinkeln, Listen von Hydrophobizitäten, Ladungszuständen und sogar die Erhaltung von Struktur und Funktion über evolutionäre Zeitskalen – alles, um dies zu erreichen Ratet mal, was passieren wird, sieht aus wie das endgültige Protein.
Heutige Rechenmethoden zur Sekundärstrukturvorhersage, wie sie beispielsweise im Folding@Home-Netzwerk laufen, arbeiten mit einer Genauigkeit von etwa 80 % – was angesichts der Komplexität des Problems ziemlich gut ist. Daten, die von Vorhersagemodellen zu Proteinen wie dem SARS-CoV-2-Spike-Protein generiert werden, werden mit Daten aus physikalischen Studien des Virus verglichen. Dadurch wird es möglich sein, die genaue Struktur des Proteins zu ermitteln und möglicherweise zu verstehen, wie sich das Virus an Rezeptoren bindet eine Person befindet sich in den Atemwegen, die in den Körper führen. Wenn wir diese Struktur herausfinden können, können wir möglicherweise Medikamente finden, die die Bindung blockieren und Infektionen verhindern.
Die Proteinfaltungsforschung ist das Herzstück unseres Verständnisses so vieler Krankheiten und Infektionen, dass das Netzwerk selbst dann gewinnen wird, wenn wir das Folding@Home-Netzwerk nutzen, um herauszufinden, wie wir COVID-19 besiegen können, dessen Wachstum in letzter Zeit explosionsartig zugenommen hat. Ich werde nicht lange untätig sein. Arbeit. Es handelt sich um ein Forschungsinstrument, das sich gut zur Untersuchung der Proteinmuster eignet, die Dutzenden von Proteinfehlfaltungskrankheiten zugrunde liegen, wie etwa der Alzheimer-Krankheit oder der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die fälschlicherweise oft als Rinderwahnsinn bezeichnet wird. Und wenn unweigerlich ein weiterer Virus auftritt, sind wir bereit, ihn erneut zu bekämpfen.
Source: habr.com