Immunologischer Imprint in der Kindheit: Ursprung des Schutzes vor Viren

Fast jeder von uns hat von den Nachrichten über das sich ausbreitende Coronavirus gehört oder gelesen. Wie bei jeder anderen Krankheit ist auch bei dem neuen Virus eine frühe Diagnostik entscheidend. Doch nicht alle Infizierten zeigen den gleichen Symptomatik, und selbst die Scanner an Flughäfen, die zur Erkennung von Infektionszeichen dienen, sind nicht immer in der Lage, Kranke unter den Passagieren zu identifizieren. Die Frage stellt sich – warum zeigt derselbe Virus bei verschiedenen Menschen unterschiedliche Symptome? Natürlich ist die erste Antwort das Immunsystem. Aber das ist nicht der einzige wichtige Faktor, der die Variabilität der Symptome und die Schwere der Erkrankung beeinflusst. Wissenschaftler der Universitäten Kalifornien und Arizona (USA) haben herausgefunden, dass die Widerstandskraft gegen Viren nicht nur davon abhängt, mit welchen Subtypen von Influenza eine Person im Laufe ihres Lebens infiziert war, sondern auch von deren Sequenz. Was genau haben die Wissenschaftler herausgefunden, welche Methoden wurden in der Studie verwendet und wie kann diese Arbeit im Kampf gegen Epidemien helfen? Antworten auf diese Fragen finden wir im Bericht der Forschungsgruppe. Lassen Sie uns beginnen.

Grundlage der Forschung

Wie wir wissen, zeigt sich die Grippe bei verschiedenen Menschen unterschiedlich. Neben dem menschlichen Faktor (Immunsystem, Einnahme von antiviralen Medikamenten, Präventionsmaßnahmen usw.) ist das Virus selbst, genauer gesagt sein Subtyp, ein wichtiger Aspekt, der bestimmt, welcher Patient infiziert ist. Jeder Subtyp weist eigene Besonderheiten auf, einschließlich des Ausmaßes der Beeinträchtigung verschiedener demografischer Gruppen. Wissenschaftler bemerken, dass die Viren H1N1 ("Schweinegrippe") und H3N2 (Hongkong-Grippe), die derzeit am weitesten verbreitet sind, Menschen unterschiedlichen Alters unterschiedlich treffen: H3N2 ist der Hauptverursacher der schwersten Krankheitsfälle bei älteren Menschen und wird auch für die meisten Todesfälle verantwortlich gemacht; H1N1 ist weniger tödlich, betrifft jedoch am häufigsten Menschen im mittleren Alter und junge Erwachsene.

Solche Unterschiede können sowohl auf die unterschiedliche Evolutionsgeschwindigkeit der Viren als auch auf Unterschiede in den immunspezifischen Prägungen* bei Kindern zurückzuführen sein.

Die immunologischen Prägungen* sind eine Art langfristiges Gedächtnis des Immunsystems, das auf der Grundlage überstandener Virusangriffe und seiner Reaktionen darauf gebildet wird.

In dieser Studie analysierten Wissenschaftler epidemiologische Daten, um herauszufinden, ob das Imprinting in der Kindheit die Epidemiologie der saisonalen Grippe beeinflusst und, falls ja, ob dies hauptsächlich durch homosubtypische* Immunität oder durch eine breitere heterosubtypische* Immunität erfolgt.

Homosubtypische Immunität* — eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert den Aufbau von Immunität gegen einen spezifischen Virustyp.

Heterosubtypische Immunität* — eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert den Aufbau von Immunität gegen nicht verwandte Substämme dieses Virus.

Anders ausgedrückt hinterlässt die kinderliche Immunität und alles, was sie durchgemacht hat, einen bleibenden Eindruck auf das Immunsystem ein Leben lang. Frühere Studien haben gezeigt, dass Erwachsene eine stärkere Immunität gegen die Virustypen aufweisen, mit denen sie in der Kindheit infiziert wurden. Jüngste Erkenntnisse zeigen auch, dass Imprinting vor neuen Subtypen des Vogelgrippevirus derselben phylogenetischen Gruppe des Hämagglutinins (hemagglutinin, HA) schützt, ähnlich wie bei der ersten Infektion in der Kindheit.

Bis vor Kurzem galt eine enge, spezifische Kreuzschutzimmunität für Varianten eines HA-Subtyps als der Hauptweg zum Schutz vor saisonaler Grippe. Neue Daten deuten jedoch darauf hin, dass auch das Gedächtnis anderer Grippeantigene (zum Beispiel Neuraminidase, NA) das Immunsystem beeinflussen kann. Seit 1918 wurden bei Menschen drei HA-Subtypen festgestellt: H1, H2 und H3. Dabei gehören H1 und H2 zur phylogenetischen Gruppe 1, während H3 zur Gruppe 2 zählt.

Berücksichtigt man, dass das Imprinting wahrscheinlich zahlreiche Veränderungen im immunologischen Gedächtnis hervorruft, könnte man annehmen, dass diese Veränderungen einer bestimmten Hierarchie folgen.

Wissenschaftler stellen fest, dass seit 1977 in der Bevölkerung saisonal zwei Subtypen des Grippevirus A — H1N1 und H3N2 — zirkulierten. Die Unterschiede in der Demografie der Infektionen und in den Symptomen waren dabei deutlich, jedoch wenig erforscht. Diese Unterschiede könnten mit dem Imprinting in der Kindheit zusammenhängen: Ältere Menschen waren höchstwahrscheinlich in ihrer Kindheit dem H1N1-Virus ausgesetzt (von 1918 bis 1975 war dies der einzige Subtyp, der unter Menschen zirkulierte). Folglich sind diese Menschen gegen die modernen saisonalen Varianten dieses Subtyps besser geschützt. Analog dazu haben jüngere Menschen die höchste Wahrscheinlichkeit, als Kinder mit dem moderneren H3N2 imprintiert zu werden (Bild Nr. 1), was mit der relativ geringen Anzahl von klinisch dokumentierten H3N2-Fällen in dieser demografischen Gruppe übereinstimmt.

Bild Nr. 1: Modelle der Abhängigkeiten des Immunsystems vom Imprinting in der Kindheit und vom Faktor der viralen Evolution.

Auf der anderen Seite könnten diese Unterschiede mit der Evolution der Subtypen der Viren selbst zusammenhängen. So zeigt H3N2 eine schnellere Drift* seines antigenen Phänotyps als H1N1.

Antigen-Drift* — Änderungen der immunmodulierenden Oberflächenfaktoren von Viren.

Aus diesem Grund kann H3N2 möglicherweise besser der zuvor entwickelten Immunität bei immunologisch erfahrenen (früher infizierten) Erwachsenen entkommen, während H1N1 in seiner Wirkung relativ auf immunologisch unerfahrene (früher nicht infizierte) Kinder beschränkt sein kann.

Um alle möglichen Hypothesen zu überprüfen, führten die Wissenschaftler eine Analyse epidemiologischer Daten durch und erstellten Wahrscheinlichkeitsfunktionen für jedes statistische Modells, deren Vergleich mithilfe des Akaike-Informationskriteriums (AIC) erfolgte.

Zusätzlich wurde eine Analyse der Hypothese durchgeführt, bei der die Unterschiede nicht auf Prägung, sondern auf die Evolution von Viren zurückzuführen sind.

Vorbereitung der Studie

Für die Hypothesenmodellierung wurden Daten des Gesundheitsministeriums des Staates Arizona (ADHS) verwendet, die insgesamt 9.510 Fälle saisonaler H1N1- und H3N2-Viren im gesamten Bundesstaat umfassen. Etwa 76 % der registrierten Fälle wurden in Krankenhäusern und Laboren dokumentiert, während die verbleibenden Fälle in den Laboren nicht spezifiziert wurden. Es ist außerdem bekannt, dass etwa die Hälfte der laborbestätigten Fälle schwerwiegend war und daher zu einer Hospitalisierung führte.

Die im Rahmen der Studie verwendeten Daten beziehen sich auf einen Zeitraum von 22 Jahren: von der Grippesaison 1993–1994 bis zur Saison 2014–2015. Es ist erwähnenswert, dass die Stichprobengröße nach der Pandemie von 2009 erheblich anstieg, weshalb dieser Zeitraum von der Analyse ausgeschlossen wurde (Tabelle Nr. 1).

Tabelle Nr. 1: Epidemiologische Daten zu den registrierten Fällen der Viren H1N1 und H3N2 von 1993 bis 2015.

Es ist auch wichtig zu beachten, dass seit 2004 kommerzielle Labore in den USA verpflichtet sind, alle Daten zu Virusansteckungen von Patienten an die staatlichen Gesundheitsbehörden zu übermitteln. Allerdings wurden die meisten der analysierten Fälle (9150/9451) ab der Saison 2004-2005 beobachtet, also bereits nach Inkrafttreten dieser Regel.

Von den insgesamt 9510 Fällen wurden 58 ausgeschlossen, da es sich um Personen handelt, die vor 1918 geboren wurden (deren Imprinting-Status nicht eindeutig bestimmt werden kann), und ein weiterer Fall aufgrund eines falschen Geburtsjahres. Somit wurden 9541 Fälle in das Analysemodell aufgenommen.

Im ersten Schritt der Modellierung wurden die Wahrscheinlichkeiten des Imprintings auf die Viren H1N1, H2N2 oder H3N2, spezifisch für das Geburtsjahr, bestimmt. Diese Wahrscheinlichkeiten spiegeln die Art der Auswirkungen von Influenza A auf Kinder und deren Verbreitung über die Jahre wider.

Die meisten Menschen, die zwischen den Pandemien von 1918 und 1957 geboren wurden, infizierten sich erstmals mit dem Subtyp H1N1. Menschen, die zwischen den Pandemien von 1957 und 1968 geboren wurden, waren fast alle mit dem Subtyp H2N2 infiziert.1A). Seit 1968 war der H3N2-Virustyp dominant und verantwortlich für die Infektion der Mehrheit der Menschen aus der jüngeren demografischen Gruppe.

Trotz der Verbreitung von H3N2 zirkulierte H1N1 seit 1977 saisonal in der Bevölkerung, was zu einem Prägungseffekt bei einem Teil der Menschen führte, die seit Mitte der 1970er Jahre geboren wurden (1A).

Wenn das Prägung im NA-Subtyp die Wahrscheinlichkeit einer Infektion während der saisonalen Grippe beeinflusst, sollte die Exposition gegenüber den NA-Subtypen H1 oder H3 in der frühen Kindheit einen lebenslangen Immunität gegen modernere Varianten desselben NA-Subtyps bieten. Sollte das imprinting Immunität hauptsächlich gegen spezifische NA-Typen (Neuraminidase) bilden, dann wird der lebenslange Schutz für N1 oder N2 charakteristisch sein (1V).

Wenn das Prägung jedoch auf einem breiteren NA beruht, d.h. einen Schutz gegen ein breiteres Spektrum von Subtypen gewährleistet, sollten Menschen mit Prägung von H1 und H2 gegen die moderne saisonale H1N1 geschützt sein. Gleichzeitig wären Personen mit Prägung zu H3 nur gegen die moderne saisonale H3N2 geschützt (1V).

Wissenschaftler stellen fest, dass die Kollinarität (grob gesagt, die Parallelität) der Vorhersagen verschiedener Prägungsmodelle (1D—1I) war unvermeidlich, angesichts der begrenzten Vielfalt der zirkulierenden antigene Subtypen des Grippevirus in der Bevölkerung des vergangenen Jahrhunderts.

Eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung zwischen der Prägung auf Subtyp-HA-, Subtyp-NA- oder Gruppen-HA-Ebene spielen Menschen im mittleren Alter, die sich erstmals mit H2N2 infiziert haben (1V).

Jedes der geprüften Modelle verwendete eine lineare Kombination von altersabhängiger Infektion (1C), und einer geburtsjahrabhängigen Infektion (1D—1F), um die Verteilung der Fälle von H1N1 oder H3N2 (1G – 1I).

Insgesamt wurden 4 Modelle erstellt: das einfachste enthielt nur den Altersfaktor, während in die komplexeren Modelle Prägungsfaktoren auf Subtyp-HA-, Subtyp-NA- oder Gruppen-HA-Ebene integriert wurden.

Die Kurve des Altersfaktors hat die Form einer treppenförmigen Funktion, bei der das relative Risiko einer Infektion in der Altersgruppe 0–4 auf 1 festgelegt wurde. Neben der primären Altersgruppe gab es weitere: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.

In Modellen, die Effekte des Imprinting berücksichtigten, wurde angenommen, dass der Anteil der Menschen in jedem Geburtsjahr mit einem schützenden Imprinting in der Kindheit proportional zur Verringerung des Infektionsrisikos ist.

Auch der Faktor der viralen Evolution wurde in die Modellierung einbezogen. Hierfür wurden Daten verwendet, die den jährlichen antigenen Fortschritt beschreiben, der als durchschnittliche antigenische Distanz zwischen Stämmen einer bestimmten Viruslinie definiert wurde (H1N1 bis 2009, H1N1 nach 2009 und H3N2). Die "antigenische Distanz" zwischen zwei Influenza-Stämmen wird als Maß für die Ähnlichkeit des antigenen Phänotyps und den potenziellen immunologischen Kreuzschutz verwendet.

Um den Einfluss der antigenen Evolution auf die altersbedingte Verteilung der Epidemien zu bewerten, wurde eine Überprüfung der Veränderungen des Anteils der Fälle bei Kindern in den Saisons durchgeführt, in denen starke antigenische Veränderungen stattfanden.

Wenn das Ausmaß des antigenen Drift entscheidend für das altersabhängige Risiko einer Infektion ist, sollte der Anteil der Fälle, die bei Kindern beobachtet werden, negativ mit dem jährlichen antigenen Fortschritt korrelieren. Mit anderen Worten, Stämme, die im Vergleich zur vorherigen Saison keine signifikanten antigenen Veränderungen erfahren haben, sollten nicht in der Lage sein, zuvor bestehende Immunität bei Erwachsenen mit immunologischer Erfahrung zu umgehen. Solche Stämme werden unter der Bevölkerung, die keine immunologische Erfahrung hat, also bei Kindern, aktiver sein.

Die Forschungsergebnisse

Die Analyse der Daten über die Jahre zeigte, dass das saisonale H3N2 der Hauptgrund für Infektionen bei der älteren Bevölkerung war, während H1N1 vor allem Menschen mittleren Alters und Jugendliche betraf (Bild Nr. 2).

Bild Nr. 2: Verteilung von H1N1- und H3N2-Grippe nach Altersgruppen in unterschiedlichen Zeiträumen.

Dieses Muster war sowohl in den Daten vor der Pandemie 2009 als auch danach vorhanden.

Die Daten zeigten, dass das Imprinting auf der Subtyp-Ebene NA das Imprinting auf der Subtyp-Ebene HA überwiegt (ΔAIC = 34,54). Gleichzeitig war das Imprinting auf der Gruppenebene HA (ΔAIC = 249,06) nahezu vollständig abwesend, ebenso wie das vollständige Fehlen von Imprinting (ΔAIC = 385,42).

Abbildung Nr. 3: Bewertung der Übereinstimmung von Modellen mit den Forschungsergebnissen.

Die visuelle Bewertung der Übereinstimmung von Modellen (3C und 3D) bestätigte, dass Modelle, die Effekte des Imprintings auf den engen Ebenen der Subtypen NA oder HA enthalten, die beste Übereinstimmung mit den im Forschungsprojekt verwendeten Daten bieten. Die Tatsache, dass das Modell ohne Imprinting durch die Daten nicht bestätigt werden kann, weist darauf hin, dass Imprinting ein äußerst wichtiger Aspekt bei der Ausbildung der Immunität der erwachsenen Bevölkerung gegenüber saisonalen Subtypen des Grippevirus ist. Dennoch funktioniert Imprinting mit einer sehr engen Spezialisierung, das heißt, es wirkt ausschließlich auf einen bestimmten Subtyp und nicht auf ein ganzes Spektrum von Grippe-Subtypen.

Tabelle Nr. 2: Bewertung der Übereinstimmung von Modellen mit den Forschungsergebnissen.

Nach Berücksichtigung der demografischen Altersverteilung war das vermutete Altersrisiko bei Kindern und älteren Menschen am höchsten, was mit der Akkumulation von Immunerinnerung im Kindesalter und der Schwächung der Immunfunktion im Alter übereinstimmt (siehe 3A angegebene Näherungskurve des besten Modells). Die Schätzungen der Imprinting-Parameter lagen unter eins, was auf ein gewisses Absinken des relativen Risikos hinweist (Tabelle Nr. 2). Im Rahmen des besten Modells war die vermutete Reduzierung des relativen Risikos durch Imprinting im Kindesalter für H1N1 (0,34, 95% CI 0,29–0,42) stärker als für H3N2 (0,71, 95% CI 0,62–0,82).

Um den Einfluss der Virus-Evolution auf die altersbedingte Verteilung des Infektionsrisikos zu überprüfen, suchten die Forscher nach einem Rückgang des Anteils der Infektionen bei Kindern in Zeiträumen, die mit antigenen Veränderungen in Verbindung standen, wenn Stämme mit hohem antigenem Drift effektiver immunologisch erfahrene Erwachsene infizierten.

Die Datenanalyse ergab eine geringe, aber nicht signifikante negative Korrelation zwischen dem jährlichen Anstieg der antigenen Aktivität und dem Anteil der H3N2-Fälle, die bei Kindern beobachtet wurden (4А).

Bild Nr. 4: Einfluss der virusbedingten Evolution auf den altersbedingten Risikofaktor für eine Infektion.

Es wurde jedoch keine klare Verbindung zwischen antigenen Veränderungen und der Häufigkeit von Fällen bei Kindern über 10 Jahren und Erwachsenen festgestellt. Wenn die virusbedingte Evolution eine Hauptrolle in dieser Verteilung gespielt hätte, wären klarere Beweise für den evolutionären Einfluss unter Erwachsenen zu beobachten gewesen und nicht nur im Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern unter 10 Jahren.

Darüber hinaus, wenn das Ausmaß der evolutionären Veränderungen bei Viren dominierend für die subtyp-spezifischen Unterschiede in der Verteilung des epidemischen Alters ist, sollten die Altersverteilungen der Infektionsfälle von H1N1 und H3N2, wenn sie ähnliche jährliche Antigenverbreitung aufweisen, ähnlicher aussehen.

Für eine detailliertere Auseinandersetzung mit den Feinheiten der Forschung empfehle ich einen Blick in den Bericht der Wissenschaftler.

Epilog

In dieser Studie analysierten Wissenschaftler epidemiologische Daten zu Infektionsfällen mit H1N1, H3N2 und H2N2. Die Auswertung der Daten zeigte einen klaren Zusammenhang zwischen der Prägung in der Kindheit und dem Risiko einer Infektion im Erwachsenenalter. Anders ausgedrückt: Wenn ein Kind in den 50er Jahren infiziert war, als H1N1 zirkulierte und H3N2 nicht vorhanden war, ist die Wahrscheinlichkeit, im Erwachsenenalter an H3N2 zu erkranken, viel höher als die Wahrscheinlichkeit, H1N1 zu bekommen.

Die Hauptschlussfolgerung dieser Studie ist, dass nicht nur die Krankheiten, die ein Mensch in der Kindheit hatte, wichtig sind, sondern auch deren Reihenfolge. Das im Laufe des Lebens gebildete immunologische Gedächtnis „speichert“ aktiv die Daten der ersten Virusinfektionen, was eine effektivere Abwehr im Erwachsenenalter fördert.

Die Wissenschaftler hoffen, dass ihre Arbeit dazu beiträgt, besser vorhersagen zu können, welche Altersgruppen anfälliger für bestimmte Subtypen des Grippevirus sind. Dieses Wissen könnte helfen, die Verbreitung von Epidemien zu verhindern, insbesondere wenn es darum geht, eine begrenzte Anzahl von Impfstoffen in der Bevölkerung zu verteilen.

Die Studie zielt nicht darauf ab, ein Wundermittel gegen Grippe jeglicher Art zu finden, auch wenn das fantastisch wäre. Vielmehr konzentriert sie sich auf etwas, das aktuell viel relevanter und wichtiger ist: die Verbreitung von Infektionen zu verhindern. Wenn wir den Virus nicht sofort loswerden können, müssen wir über alle möglichen Werkzeuge verfügen, um ihn einzudämmen. Einer der zuverlässigsten Verbündeten jeder Epidemie ist die nachlässige Haltung dazu, sowohl seitens des Staates als auch von jedem Einzelnen. Panic ist natürlich nicht hilfreich, da sie die Situation nur verschlimmern kann, aber Vorsichtsmaßnahmen sind niemals fehl am Platz.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, bleiben Sie neugierig, achten Sie auf sich und Ihre Liebsten, und ich wünsche Ihnen ein großartiges Wochenende, Leute! 🙂

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Quelle: habr.com