Immunes Imprinting in der Kindheit: Herkunft des Schutzes gegen Viren

Fast jeder von uns hat Nachrichten über das sich ausbreitende Coronavirus gehört oder gelesen. Wie bei jeder anderen Krankheit ist eine frühzeitige Diagnose im Kampf gegen das neue Virus wichtig. Allerdings zeigen nicht alle Infizierten die gleichen Symptome, und selbst die Scanner an Flughäfen, die dazu dienen, Anzeichen einer Infektion zu erkennen, können nicht immer erfolgreich einen kranken Passagier aus der Menge herausfiltern. Die Frage stellt sich: Warum zeigt derselbe Virus bei verschiedenen Menschen unterschiedliche Symptome? Die naheliegende Antwort ist das Immunsystem. Doch dies ist nicht der einzige wichtige Faktor, der die Variabilität der Symptome und den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst. Forscher der Universitäten Kalifornien und Arizona (USA) haben herausgefunden, dass die Widerstandskraft gegen Viren nicht nur davon abhängt, mit welchen Subtypen der Grippe ein Mensch im Laufe seines Lebens infiziert war, sondern auch von deren Reihenfolge. Was genau die Wissenschaftler herausfanden, welche Methoden in der Studie verwendet wurden und wie diese Arbeit im Kampf gegen Epidemien helfen kann, finden wir im Bericht der Forschungsgruppe. Los geht's.

Basis der Forschung

Wie wir wissen, äußert sich die Grippe bei verschiedenen Menschen unterschiedlich. Neben dem menschlichen Faktor (Immunsystem, Einnahme von antiviralen Medikamenten, präventive Maßnahmen usw.) ist auch der Virus selbst, genauer gesagt sein Subtyp, bei dem der jeweilige Patient infiziert ist, ein wichtiger Aspekt. Jeder Subtyp hat seine eigenen Eigenschaften, einschließlich der Schwere der Erkrankung für verschiedene demografische Gruppen. Wissenschaftler weisen darauf hin, dass die Viren H1N1 (Schweinegrippe) und H3N2 (Hongkong-Grippe), die derzeit am weitesten verbreitet sind, Menschen unterschiedlichen Alters unterschiedlich befallen: H3N2 ist die Hauptursache für die meisten schweren Krankheitsfälle bei älteren Menschen, sie wird auch für die meisten tödlichen Fälle verantwortlich gemacht; H1N1 ist weniger tödlich, befällt jedoch am häufigsten Menschen mittleren Alters und junge Erwachsene.

Solche Unterschiede können sowohl durch die unterschiedliche Evolutionsgeschwindigkeit der Viren selbst als auch durch Unterschiede in der immunologischen Prägung* bei Kindern.

Die immunologische Prägung* ist eine Art Langzeitgedächtnis des Immunsystems, das auf der Grundlage erlebter Virusangriffe auf den Körper und dessen Reaktionen darauf gebildet wird.

In dieser Studie führten Wissenschaftler eine Analyse epidemiologischer Daten durch, um herauszufinden, ob das Imprinting in der Kindheit die Epidemiologie von saisonaler Influenza beeinflusst und wenn ja, ob es hauptsächlich durch homosubtypische* immunspeichernde oder durch breitere heterosubtypische* Speicherkapazität wirkt.

Homosubtypische Immunität* – eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert die Entwicklung von immunem Schutz gegen einen bestimmten Virustyp.

Heterosubtypische Immunität* – eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert die Entwicklung von immunem Schutz gegen virale Substämme, die nicht mit diesem Virus verwandt sind.

Anders ausgedrückt hinterlässt die Kindheit und alles, was man erlebt hat, einen bleibenden Eindruck auf die lebenslange Immunität. Frühere Studien haben gezeigt, dass Erwachsene eine stärkere Immunität gegen die Virusarten haben, mit denen sie in der Kindheit infiziert wurden. Es wurde auch kürzlich festgestellt, dass Imprinting vor neuen Subtypen des Vogelgrippevirus derselben phylogenetischen Gruppe von Hämagglutinin schützt (hemagglutinin, HA), wie bei der ersten Infektion in der Kindheit.

Bis vor kurzem wurde enge Kreuzschutzimmunität, die spezifisch für Varianten eines bestimmten HA-Subtyps ist, als Hauptweg zum Schutz vor saisonaler Influenza angesehen. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass bei der Bildung von Immunität auch die Gedächtnisantwort anderer Influenza-Antigene (z. B. Neuraminidase, NA) eine Rolle spielen könnte. Seit 1918 wurden bei Menschen drei HA-Subtypen dokumentiert: H1, H2 und H3. H1 und H2 gehören zur phylogenetischen Gruppe 1, während H3 zur Gruppe 2 gehört.

Wenn man bedenkt, dass Imprinting wahrscheinlich multiple Veränderungen in der Immunität hervorruft, kann man annehmen, dass diese Veränderungen eine bestimmte Hierarchie aufweisen.

Wissenschaftler stellen fest, dass seit 1977 unter der Bevölkerung saisonal zwei Subtypen des Influenza-A-Virus zirkulieren – H1N1 und H3N2. Dabei waren die Unterschiede in der Demografie der Infektionen und in der Symptomatik recht deutlich, jedoch wenig erforscht. Diese Unterschiede können mit dem Imprinting in der Kindheit in Verbindung stehen: Ältere Menschen wurden höchstwahrscheinlich in ihrer Kindheit dem H1N1-Virus ausgesetzt (von 1918 bis 1975 war dies der einzige Subtyp, der unter den Menschen zirkulierte). Folglich sind diese Personen heutzutage besser vor den modernen saisonalen Varianten dieses Subtyps geschützt. In ähnlicher Weise haben junge Menschen die höchste Wahrscheinlichkeit, in der Kindheit ein Imprinting auf das neuere H3N2 zu erfahren (Bild Nr. 1), was mit der relativ geringen Zahl klinisch dokumentierter H3N2-Fälle in dieser demografischen Gruppe übereinstimmt.

Bild Nr. 1: Modelle der Abhängigkeit der Immunität von Imprinting in der Kindheit und dem Faktor der viralen Evolution.

Auf der anderen Seite können diese Unterschiede mit der Evolution der Virustypen selbst in Verbindung stehen. So zeigt H3N2 einen schnelleren Drift* seines antigenen Phänotyps als H1N1.

Antigen Drift* – Veränderungen der immunogenen Oberflächenfaktoren der Viren.

Aus diesem Grund kann H3N2 besser dem zuvor gebildeten Immunschutz bei immunologisch erfahrenen (früher erkrankten) Erwachsenen entkommen, während H1N1 relativ beschränkt ist in seiner Wirkung ausschließlich auf immunologisch unerfahrene (früher nicht erkrankte) Kinder.

Um alle wahrscheinlichen Hypothesen zu überprüfen, führten Wissenschaftler eine Analyse epidemiologischer Daten durch und erstellten Likelihood-Funktionen für jede Variante statistischer Modelle, deren Vergleich mittels des Akaike-Informationskriteriums (AIC) durchgeführt wurde.

Es wurde auch eine zusätzliche Analyse der Hypothese durchgeführt, dass die Unterschiede nicht durch Imprinting, sondern durch die Evolution der Viren verursacht werden.

Vorbereitung zur Untersuchung

Bei der Modellierung der Hypothesen wurden Daten des Gesundheitsministeriums des Bundesstaates Arizona (ADHS) verwendet, namentlich 9510 Fälle der saisonalen H1N1- und H3N2-Viren im gesamten Bundesstaat. Etwa 76 % der registrierten Fälle wurden in Krankenhäusern und Laboren erfasst, während die verbleibenden Fälle in Laboren nicht spezifiziert wurden. Es ist auch bekannt, dass etwa die Hälfte der labortechnisch bestätigten Fälle schwerwiegend war und daher zu Krankenhausaufenthalten führte.

Die im Forschung verwendeten Daten stammen aus einem Zeitraum von 22 Jahren: von der Grippesaison 1993–1994 bis zur Saison 2014–2015. Es ist wichtig zu beachten, dass die Stichprobengröße nach der Pandemie von 2009 stark angestiegen ist, weshalb dieser Zeitraum aus der Stichprobe ausgeschlossen wurde (Tabelle Nr. 1).

Tabelle Nr. 1: Epidemiologische Daten von 1993 bis 2015 zu den registrierten Fällen der Viren H1N1 und H3N2.

Es ist auch wichtig zu berücksichtigen, dass kommerzielle Labors in den USA seit 2004 verpflichtet sind, den staatlichen Gesundheitsbehörden alle Daten über Virusinfektionen bei Patienten zu übermitteln. Allerdings wurden die meisten analysierten Fälle (9150/9451) ab der Saison 2004–2005 beobachtet, also nachdem diese Regelung in Kraft trat.

Von insgesamt 9510 Fällen wurden 58 ausgeschlossen, da es sich um Personen mit einem Geburtsjahr vor 1918 handelte (deren Imprinting-Status nicht eindeutig bestimmt werden kann), und ein weiterer Fall wurde aufgrund eines falsch angegebenen Geburtsjahres ausgeschlossen. Somit flossen 9541 Fälle in das Analysemodell ein.

Im ersten Schritt der Modellierung wurden die Wahrscheinlichkeiten des Imprintings gegenüber den Viren H1N1, H2N2 oder H3N2 definiert, die spezifisch für das Geburtsjahr sind. Diese Wahrscheinlichkeiten spiegeln die Art der Influenza-A-Auswirkungen auf Kinder und deren Verbreitung über die Jahre wider.

Der Großteil der zwischen den Pandemien 1918 und 1957 Geborenen infizierte sich erstmals mit dem H1N1-Subtyp. Personen, die zwischen den Pandemien von 1957 und 1968 geboren wurden, waren fast alle mit dem H2N2-Subtyp infiziert (1A). Ab 1968 dominierte der H3N2-Subtyp des Virus, der die Mehrzahl der Menschen aus der jüngeren demografischen Gruppe infizierte.

Trotz der Verbreitung von H3N2 zirkulierte H1N1 seit 1977 saisonal in der Bevölkerung und führte bei einem Teil der in der Mitte der 1970er Jahre geborenen Menschen zu Imprinting (1A).

Wenn das Imprinting auf der Ebene des HA-Subtyps während der saisonalen Grippe das Risiko einer Infektion erhöht, sollte die Exposition gegenüber den HA-Subtypen H1 oder H3 in der frühen Kindheit lebenslangen Immunität gegen modernere Varianten desselben HA-Subtyps gewährleisten. Wenn jedoch die imprinting-bedingte Immunität hauptsächlich gegen bestimmte NA-Typen (Neuraminidase) wirkt, wird der lebenslange Schutz bei N1 oder N2 typisch sein.1B).

Wenn das Imprinting auf einem breiteren HA basiert, d.h. wenn Schutz gegen ein breiteres Spektrum von Subtypen besteht, sollten Personen mit Imprinting auf H1 und H2 vor der modernen saisonalen H1N1 geschützt sein. Gleichzeitig werden Personen mit Imprinting auf H3 nur vor der modernen saisonalen H3N2 geschützt.1B).

Wissenschaftler stellen fest, dass die Kolinearität (groß gesagt, Parallelität) der Vorhersagen verschiedener Imprinting-Modelle.1D—1I) war unvermeidlich, angesichts der begrenzten Vielfalt antigenischer Subtypen des Grippevirus, die im letzten Jahrhundert unter der Bevölkerung zirkulierten.

Eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung zwischen Imprinting auf der Ebene des HA-Subtyps, des NA-Subtyps oder auf Gruppenebene spielt die Altersgruppe der Menschen im mittleren Lebensalter, die erstmals mit H2N2 infiziert wurden.1B).

Jedes der geprüften Modelle verwendete eine lineare Kombination von Alters- und Geburtsjahr-bezogener Infektion.1C) und eine Infektion, die mit dem Geburtsjahr in Verbindung steht.1D—1F) um die Verteilung der Fälle von H1N1 oder H3N2 zu erhalten.1G – 1I).

Insgesamt wurden 4 Modelle erstellt: Das einfachste enthielt nur den Altersfaktor, während in die komplexeren Modelle Faktoren des Imprintings auf der Ebene des HA-Subtyps, des NA-Subtyps oder auf Gruppenebene aufgenommen wurden.

Die Kurve des Altersfaktors hat die Form einer Stufenfunktion, in der das relative Risiko einer Infektion auf 1 in der Altersgruppe 0–4 festgelegt wurde. Neben der primären Altersgruppe gab es noch folgende Gruppen: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.

In den Modellen, die Imprinting-Effekte enthielten, wurde angenommen, dass der Anteil der Menschen in jedem Geburtsjahr mit schützendem Imprinting in der Kindheit proportional zum verringerten Infektionsrisiko ist.

Auch bei der Modellierung wurde der Faktor der viralen Evolution berücksichtigt. Hierbei wurden Daten verwendet, in denen der jährliche antigene Fortschritt beschrieben wurde, der als der durchschnittliche antigenetische Abstand zwischen Stämmen einer bestimmten viralen Linie (H1N1 bis 2009, H1N1 nach 2009 und H3N2) definiert war. Der "antogene Abstand" zwischen zwei Influenza-Stämmen wird als Maß für die Ähnlichkeit des antigenen Phänotyps und den potenziellen immunologischen Kreuzschutz verwendet.

Um den Einfluss der antigenen Evolution auf die epidemische Altersverteilung zu bewerten, wurde eine Überprüfung der Veränderungen des Anteils an Fällen bei Kindern in den Saisons durchgeführt, in denen es zu starken antigenen Veränderungen kam.

Wenn das Niveau des antigenen Drift der entscheidende Risikofaktor für die Altersanfälligkeit gegenüber Infektionen ist, sollte der Anteil der bei Kindern beobachteten Fälle negativ mit dem jährlichen antigenen Fortschritt korreliert sein. Mit anderen Worten, Stämme, die im Vergleich zur vorherigen Saison keine signifikanten antigenen Veränderungen erfahren haben, sollten nicht in der Lage sein, zuvor bestehende Immunität bei Erwachsenen mit immunologischem Erfahrungsgrad zu umgehen. Solche Stämme würden unter der Bevölkerung aktiver sein, die keine immunologische Erfahrung hat, also unter Kindern.

Ergebnisse der Studie

Die Analyse der Jahresdaten zeigte, dass die saisonale H3N2 die Hauptursache für Infektionen in der älteren Bevölkerung war, während H1N1 vor allem Menschen mittleren Alters und Jugendliche angriff (Bild Nr. 2).

Bild Nr. 2: Verteilung von H1N1- und H3N2-Influenza nach Alter in verschiedenen Zeiträumen.

Dieses Muster war sowohl in den Daten vor als auch nach der Pandemie von 2009 vorhanden.

Die Daten zeigten, dass das Imprinting auf Subtyp-NA das Imprinting auf Subtyp-HA überwiegt (ΔAIC = 34.54). Dabei war das Imprinting auf Gruppenebene HA praktisch vollständig abwesend (ΔAIC = 249.06), ebenso wie das vollständige Fehlen von Imprinting (ΔAIC = 385.42).

Bild Nr. 3: Bewertung der Übereinstimmung der Modelle mit den Forschungsdaten.

Visuelle Bewertung der Übereinstimmung der Modelle (3C und 3D) bestätigte, dass Modelle, die Effekte des Imprintings auf engen Subtyp-Ebenen von NA oder HA enthalten, die beste Übereinstimmung mit den im Studium verwendeten Daten bieten. Die Tatsache, dass ein Modell ohne Imprinting nicht durch Daten gestützt werden kann, zeigt, dass Imprinting ein äußerst wichtiger Aspekt bei der Bildung der Immunität der erwachsenen Bevölkerung gegenüber saisonalen Grippe-Supertypen ist. Dennoch funktioniert Imprinting sehr spezifisch, das heißt, es wirkt ausschließlich auf einen bestimmten Subtyp und nicht auf ein ganzes Spektrum von Grippe-Subtypen.

Tabelle Nr. 2: Bewertung der Übereinstimmung der Modelle mit den Forschungsdaten.

Nach Berücksichtigung der demografischen Verteilung nach Altersgruppen war das geschätzte altersbedingte Risiko bei Kindern und älteren Menschen am höchsten, was dem Aufbau der Immunität in der Kindheit und der Abnahme der Immunfunktion bei älteren Menschen entsprach (auf 3A zeigt die angenäherte Kurve des besten Modells). Die Schätzungen der Imprinting-Parameter lagen unter eins, was auf eine gewisse Verringerung des relativen Risikos hinweist (Tabelle Nr. 2). Im Rahmen des besten Modells war die geschätzte Verringerung des relativen Risikos durch Imprinting in der Kindheit für H1N1 (0.34, 95 % CI 0.29–0.42) stärker als für H3N2 (0.71, 95 % CI 0.62–0.82).

Um den Einfluss der viralen Evolution auf die altersbedingte Verteilung des Infektionsrisikos zu überprüfen, suchten die Forscher nach einer Verringerung des Anteils der Infektionen bei Kindern zu Zeiten, die mit antigenen Veränderungen in Verbindung stehen, wenn Stämme mit hohem antigenem Drift effektiver immunologisch erfahrene Erwachsene infizierten.

Die Datenanalyse ergab einen leichten negativen, aber nicht signifikanten Zusammenhang zwischen der jährlichen Zunahme der antigenen Aktivität und dem Anteil der H3N2-Fälle, die bei Kindern beobachtet wurden (4A).

Abbildung Nr. 4: Einfluss der viralen Evolution auf den altersbedingten Risikofaktor für Infektionen.

Es wurde jedoch kein klarer Zusammenhang zwischen den antigenen Veränderungen und dem Anteil der Fälle festgestellt, die bei Kindern über 10 Jahren und bei Erwachsenen beobachtet wurden. Wenn die virale Evolution eine wesentliche Rolle bei dieser Verteilung gespielt hätte, wären deutlichere Beweise für den evolutionären Einfluss bei Erwachsenen zu beobachten gewesen und nicht nur im Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern bis 10 Jahren.

Darüber hinaus, wenn der Grad der evolutionären Veränderungen der Viren dominant für subtyp-spezifische Unterschiede in der Verteilung des epidemiologischen Alters ist, sollten die altersbedingten Verteilungen der Infektionsfälle ähnlicher aussehen, wenn die Subtypen H1N1 und H3N2 vergleichbare jährliche Antigenverbreitungen zeigen.

Für eine detailliertere Auseinandersetzung mit den Nuancen der Studie empfehle ich einen Blick in den Bericht der Wissenschaftler.

Epilog

In dieser Arbeit haben die Wissenschaftler epidemiologische Daten zu den Infektionsfällen von H1N1, H3N2 und H2N2 analysiert. Die Datenanalyse zeigte eine klare Abhängigkeit des Imprintings in der Kindheit und des Risikos einer Infektion im Erwachsenenalter. Mit anderen Worten, wenn ein Kind in den 50er Jahren infiziert wurde, als H1N1 zirkulierte und H3N2 nicht vorhanden war, wird die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit H3N2 im Erwachsenenalter viel höher sein als die Wahrscheinlichkeit einer Ansteckung mit H1N1.

Die Hauptschlussfolgerung dieser Studie besteht darin, dass nicht nur wichtig ist, womit eine Person in der Kindheit infiziert war, sondern auch in welcher Reihenfolge. Das über das Leben gebildete immunologische Gedächtnis „zeichnet“ aktiv die Daten der ersten Virusinfektionen auf, was eine effektivere Abwehr im Erwachsenenalter unterstützt.

Die Wissenschaftler hoffen, dass ihre Arbeit dazu beiträgt, besser vorherzusagen, welche Altersgruppen anfälliger für bestimmte Subtypen des Grippevirus sind. Dieses Wissen kann helfen, die Ausbreitung von Epidemien zu verhindern, insbesondere wenn es darum geht, eine begrenzte Anzahl von Impfstoffen in der Bevölkerung zu verteilen.

Diese Studie zielt nicht darauf ab, eine Supermedikation gegen Grippe jeglichen Typs zu finden, auch wenn das großartig wäre. Sie konzentriert sich auf das, was momentan viel realistischer und wichtiger ist — die Verbreitung der Infektion zu verhindern. Wenn wir den Virus nicht sofort loswerden können, müssen wir alle möglichen Werkzeuge zur Verfügung haben, um ihn einzudämmen. Einer der besten Verbündeten jeder Epidemie ist die nachlässige Einstellung ihr gegenüber, sowohl von Seiten des Staates als auch von jedem Einzelnen. Panik ist natürlich nicht nötig, da es nur schlimmer werden könnte, aber Vorsichtsmaßnahmen können nie schaden.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, bleiben Sie neugierig, passen Sie auf sich und Ihre Lieben auf und ich wünsche Ihnen ein großartiges Wochenende, Leute! 🙂

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Quelle: habr.com