Fast jeder von uns hat Nachrichten über die Ausbreitung des Coronavirus gehört oder gelesen. Wie bei jeder anderen Krankheit ist eine frühzeitige Diagnose im Kampf gegen ein neues Virus wichtig. Allerdings weisen nicht alle infizierten Personen die gleichen Symptome auf, und selbst Flughafenscanner zur Erkennung von Infektionszeichen können den Patienten nicht immer erfolgreich in einer Menschenmenge identifizieren. Es stellt sich die Frage: Warum manifestiert sich derselbe Virus bei verschiedenen Menschen unterschiedlich? Die erste Antwort ist natürlich Immunität. Dies ist jedoch nicht der einzige wichtige Parameter, der die Variabilität der Symptome und die Schwere der Erkrankung beeinflusst. Wissenschaftler der University of California und Arizona (USA) haben herausgefunden, dass die Stärke der Resistenz gegen Viren nicht nur davon abhängt, welche Subtypen der Influenza ein Mensch im Laufe seines Lebens hatte, sondern auch von deren Reihenfolge. Was genau haben Wissenschaftler herausgefunden, welche Methoden kamen bei der Studie zum Einsatz und wie kann diese Arbeit bei der Bekämpfung von Epidemien helfen? Antworten auf diese Fragen finden wir im Bericht der Forschungsgruppe. Gehen.
Forschungsgrundlage
Wie wir wissen, äußert sich die Grippe bei jedem Menschen unterschiedlich. Ein wichtiger Aspekt ist neben dem menschlichen Faktor (Immunsystem, Einnahme antiviraler Medikamente, vorbeugende Maßnahmen etc.) das Virus selbst bzw. sein Subtyp, der einen bestimmten Patienten infiziert. Jeder Subtyp hat seine eigenen Merkmale, einschließlich des Ausmaßes, in dem verschiedene demografische Gruppen betroffen sind. Wissenschaftler stellen fest, dass die derzeit am häufigsten vorkommenden Viren H1N1 („Schweinegrippe“) und H3N2 (Hongkong-Grippe) Menschen unterschiedlichen Alters unterschiedlich betreffen: H3N2 verursacht die schwersten Krankheitsfälle bei älteren Menschen, und wird auch für die Mehrzahl der Todesfälle verantwortlich gemacht; H1N1 ist weniger tödlich, betrifft aber am häufigsten Menschen mittleren Alters und junge Menschen.
Solche Unterschiede können sowohl auf die unterschiedliche Evolutionsrate der Viren selbst als auch auf den Unterschied in zurückzuführen sein Immunprägung* in Kindern.
Immunprägung* - eine Art Langzeitgedächtnis des Immunsystems, das auf der Grundlage erlebter Virusangriffe auf den Körper und seiner Reaktionen darauf gebildet wird.
In dieser Studie analysierten die Forscher epidemiologische Daten, um festzustellen, ob die Prägung in der Kindheit die Epidemiologie der saisonalen Influenza beeinflusst und, wenn ja, ob sie hauptsächlich durch wirkt homosubtypisch* Immungedächtnis oder durch breiter heterosubtypisch* die Erinnerung.
Homosubtypische Immunität* — Eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert die Entwicklung einer Immunabwehr gegen einen bestimmten Subtyp des Virus.
Heterosubtypische Immunität* — Eine Infektion mit saisonalen Influenza-A-Viren fördert die Entwicklung einer Immunabwehr gegen Substämme, die nichts mit diesem Virus zu tun haben.
Mit anderen Worten: Die Immunität eines Kindes und alles, was es erlebt, hinterlässt lebenslange Spuren im Immunsystem. Frühere Studien haben gezeigt, dass Erwachsene eine stärkere Immunität gegen die Arten von Viren haben, mit denen sie sich als Kinder infiziert haben. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass die Prägung vor neuen Vogelgrippevirus-Subtypen derselben phylogenetischen Hämagglutinin-Gruppe schützt (Hämagglutinin, HA), wie bei der ersten Infektion im Kindesalter.
Bis vor Kurzem galt eine enge, kreuzprotektive Immunität, die gegen Varianten eines HA-Subtyps spezifisch ist, als Hauptschutzart gegen die saisonale Influenza. Es gibt jedoch neue Hinweise darauf, dass die Bildung der Immunität auch durch das Gedächtnis anderer Influenza-Antigene (z. B. Neuraminidase, NA) beeinflusst werden könnte. Seit 1918 wurden beim Menschen drei Subtypen von AN identifiziert: H1, H2 und H3. Darüber hinaus gehören H1 und H2 zur phylogenetischen Gruppe 1 und H3 zur Gruppe 2.
Angesichts der Tatsache, dass die Prägung höchstwahrscheinlich mehrere Veränderungen im Immungedächtnis hervorruft, kann davon ausgegangen werden, dass diese Veränderungen einer bestimmten Hierarchie unterliegen.
Wissenschaftler stellen fest, dass seit 1977 zwei Subtypen der Influenza A – H1N1 und H3N2 – saisonal in der Bevölkerung zirkulieren. Gleichzeitig waren die Unterschiede in der Infektionsdemografie und in den Symptomen ziemlich offensichtlich, aber kaum untersucht. Diese Unterschiede können speziell auf die Prägung in der Kindheit zurückzuführen sein: Ältere Menschen waren mit ziemlicher Sicherheit als Kinder H1N1 ausgesetzt (von 1918 bis 1975 war es der einzige beim Menschen zirkulierende Subtyp). Dadurch sind diese Menschen nun besser vor modernen saisonalen Varianten des Virus dieses Subtyps geschützt. Ebenso besteht bei jungen Erwachsenen die höchste Wahrscheinlichkeit einer kindlichen Prägung für das neuere H3N2 (Bild Nr. 1), was mit der relativ geringen Anzahl klinisch gemeldeter Fälle von H3N2 in dieser Bevölkerungsgruppe übereinstimmt.
Bild Nr. 1: Variantenmodelle zur Abhängigkeit der Immunität von der Prägung im Kindesalter und dem Faktor der Virusevolution.
Andererseits könnten diese Unterschiede mit der Entwicklung der Virus-Subtypen selbst zusammenhängen. Somit zeigt sich H3N2 schneller treiben* sein antigener Phänotyp als H1N1.
Antigendrift* — Veränderungen der immunbildenden Oberflächenfaktoren von Viren.
Aus diesem Grund ist H3N2 möglicherweise besser in der Lage, die bereits bestehende Immunität bei immunologisch erfahrenen Erwachsenen zu umgehen, während H1N1 in seinen Auswirkungen möglicherweise nur auf immunologisch naive Kinder relativ begrenzt ist.
Um alle plausiblen Hypothesen zu testen, analysierten die Wissenschaftler die epidemiologischen Daten, indem sie Wahrscheinlichkeitsfunktionen für jede Variante der statistischen Modelle erstellten, die mithilfe des Akaike Information Criterion (AIC) verglichen wurden.
Außerdem wurde eine zusätzliche Analyse zu der Hypothese durchgeführt, dass die Unterschiede nicht auf Prägungen in der Evolution von Viren zurückzuführen sind.
Vorbereitung auf das Studium
Für die Hypothesenmodellierung wurden Daten des Arizona Department of Health Services (ADHS) von 9510 landesweiten saisonalen H1N1- und H3N2-Fällen verwendet. Ungefähr 76 % der gemeldeten Fälle wurden in Krankenhäusern und Laboren erfasst, die übrigen Fälle waren nicht näher bezeichnet in Laboren. Es ist auch bekannt, dass etwa die Hälfte der im Labor diagnostizierten Fälle so schwerwiegend war, dass sie ins Krankenhaus eingeliefert werden mussten.
Die in der Studie verwendeten Daten umfassen einen Zeitraum von 22 Jahren von der Grippesaison 1993–1994 bis zur Saison 2014–2015. Es ist erwähnenswert, dass die Stichprobengrößen nach der Pandemie 2009 stark zugenommen haben, sodass dieser Zeitraum aus der Stichprobe ausgeschlossen wurde (Tabelle 1).
Tabelle Nr. 1: Epidemiologische Daten von 1993 bis 2015 zu erfassten Fällen der Viren H1N1 und H3N2.
Es ist auch wichtig zu bedenken, dass kommerzielle Labore in den Vereinigten Staaten seit 2004 verpflichtet sind, alle Daten über Virusinfektionen von Patienten an staatliche Gesundheitsbehörden zu übermitteln. Allerdings ereignete sich die Mehrzahl der analysierten Fälle (9150/9451) in der Saison 2004–2005, also nach Inkrafttreten der Regelung.
Von allen 9510 Fällen wurden 58 ausgeschlossen, weil es sich um Personen mit einem Geburtsjahr vor 1918 handelte (ihr Prägungsstatus kann nicht eindeutig bestimmt werden), und ein weiterer Fall, weil das Geburtsjahr falsch angegeben wurde. Somit wurden 1 Fälle in das Analysemodell einbezogen.
Im ersten Schritt der Modellierung wurden die Prägungswahrscheinlichkeiten für die Viren H1N1, H2N2 oder H3N2 geburtsjahrspezifisch ermittelt. Diese Wahrscheinlichkeiten spiegeln das Muster der Influenza-A-Exposition bei Kindern und ihre Prävalenz pro Jahr wider.
Die meisten Menschen, die zwischen den Pandemien von 1918 und 1957 geboren wurden, waren erstmals mit dem H1N1-Subtyp infiziert. Menschen, die zwischen den Pandemien 1957 und 1968 geboren wurden, waren fast alle mit dem H2N2-Subtyp infiziert (1А). Und seit 1968 war H3N2 der dominierende Subtyp des Virus, der zur Infektionsursache für die Mehrheit der Menschen aus der jungen Bevölkerungsgruppe wurde.
Trotz der Verbreitung von H3N2 zirkuliert H1N1 seit 1977 immer noch saisonal in der Bevölkerung und verursacht bei einem Teil der Menschen, die seit Mitte der 1970er Jahre geboren wurden, eine Prävalenz (1А).
Wenn die Prägung auf der Ebene des AN-Subtyps die Wahrscheinlichkeit einer Infektion während der saisonalen Grippe beeinflusst, sollte die Exposition gegenüber den AN-Subtypen H1 oder H3 in der frühen Kindheit eine lebenslange Immunität gegen neuere Varianten desselben AN-Subtyps bieten. Wenn die prägende Immunität stärker gegen bestimmte Arten von NA (Neuraminidase) wirkt, dann ist ein lebenslanger Schutz charakteristisch für N1 oder N2 (1V).
Wenn die Prägung auf einer breiteren NA basiert, d.h. Wenn ein Schutz gegen ein breiteres Spektrum an Subtypen auftritt, sollten Individuen, die von H1 und H2 geprägt sind, vor dem modernen saisonalen H1N1 geschützt werden. Gleichzeitig werden H3-geprägte Menschen nur vor dem modernen saisonalen H3N2 geschützt (1V).
Wissenschaftler stellen fest, dass die Kollinearität (grob gesagt Parallelität) der Vorhersagen verschiedener Prägemodelle (1D-1I) war angesichts der begrenzten Vielfalt an Influenza-Antigen-Subtypen, die im letzten Jahrhundert in der Bevölkerung zirkulierten, unvermeidlich.
Die wichtigste Rolle bei der Unterscheidung zwischen Prägung auf der Ebene des HA-Subtyps, des NA-Subtyps oder der HA-Gruppe spielen Menschen mittleren Alters, die erstmals mit H2N2 infiziert waren (1V).
Jedes der getesteten Modelle verwendete eine lineare Kombination altersbedingter Infektionen (1S) und Infektion im Zusammenhang mit dem Geburtsjahr (1D-1F), um die Verteilung der H1N1- oder H3N2-Fälle zu erhalten (1G - 1I).
Insgesamt wurden 4 Modelle erstellt: Das einfachste enthielt nur den Altersfaktor, und komplexere Modelle fügten Prägungsfaktoren auf der Ebene des HA-Subtyps, auf der Ebene des NA-Subtyps oder auf der Ebene der HA-Gruppe hinzu.
Die Altersfaktorkurve hat die Form einer Stufenfunktion, bei der das relative Infektionsrisiko in der Altersgruppe 1–0 auf 4 gesetzt wurde. Neben der primären Altersgruppe gab es noch: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
In Modellen, die Prägungseffekte berücksichtigten, wurde davon ausgegangen, dass der Anteil der Personen in jedem Geburtsjahr mit schützender Kindheitsprägung proportional zur Verringerung des Infektionsrisikos ist.
Bei der Modellierung wurde auch der Faktor der viralen Evolution berücksichtigt. Dazu verwendeten wir Daten, die den jährlichen Antigenfortschritt beschrieben, der als durchschnittlicher Antigenabstand zwischen Stämmen einer bestimmten Viruslinie (H1N1 vor 2009, H1N1 nach 2009 und H3N2) definiert wurde. Der „Antigenabstand“ zwischen zwei Influenzastämmen wird als Indikator für die Ähnlichkeit des antigenen Phänotyps und den möglichen Immunkreuzschutz verwendet.
Um den Einfluss der Antigenentwicklung auf die Altersverteilung der Epidemie zu beurteilen, wurden Veränderungen im Anteil der Fälle bei Kindern während Jahreszeiten getestet, in denen starke Antigenveränderungen auftraten.
Wenn das Ausmaß der Antigendrift ein entscheidender Faktor für das altersbedingte Infektionsrisiko ist, dann sollte der Anteil der bei Kindern beobachteten Fälle negativ mit dem jährlichen Antigenfortschritt assoziiert sein. Mit anderen Worten: Stämme, die gegenüber der vorangegangenen Saison keine signifikanten Antigenveränderungen erfahren haben, sollten bei immunologisch erfahrenen Erwachsenen nicht in der Lage sein, sich der bereits bestehenden Immunität zu entziehen. Solche Stämme werden bei Bevölkerungsgruppen ohne immunologische Erfahrung, also bei Kindern, aktiver sein.
Ergebnisse der Studie
Die Analyse der Daten nach Jahren zeigte, dass saisonales H3N2 die häufigste Infektionsursache bei älteren Bevölkerungsgruppen war, während H1N1 Menschen mittleren Alters und junge Menschen betraf (Bild Nr. 2).
Bild Nr. 2: Verteilung der Influenza H1N1 und H3N2 nach Alter in verschiedenen Zeiträumen.
Dieses Muster war sowohl in den Daten vor als auch nach der Pandemie 2009 vorhanden.
Die Daten zeigten, dass die Prägung auf der Ebene des NA-Subtyps gegenüber der Prägung auf der Ebene des HA-Subtyps überwiegt (ΔAIC = 34.54). Gleichzeitig gab es auf der Ebene der HA-Gruppe eine nahezu vollständige Abwesenheit einer Prägung (ΔAIC = 249.06) sowie eine vollständige Abwesenheit einer Prägung (ΔAIC = 385.42).
Bild #3: Beurteilung der Passung der Modelle an die Forschungsdaten.
Visuelle Beurteilung der Modellanpassung (3C и 3D) bestätigte, dass Modelle mit Prägeeffekten auf einem engen Niveau von NA- oder HA-Subtypen die beste Übereinstimmung mit den in der Studie verwendeten Daten lieferten. Die Tatsache, dass das Modell, in dem es keine Prägung gibt, nicht durch Daten gestützt werden kann, legt nahe, dass die Prägung ein äußerst wichtiger Aspekt der Entwicklung der Immunität in der erwachsenen Bevölkerung in Bezug auf Subtypen der saisonalen Grippe ist. Die Prägung funktioniert jedoch in einer sehr engen Spezialisierung, das heißt, sie wirkt ausschließlich auf einen bestimmten Subtyp und nicht auf das gesamte Spektrum der Influenza-Subtypen.
Tabelle Nr. 2: Bewertung der Anpassung der Modelle an die Forschungsdaten.
Nach Berücksichtigung der demografischen Altersverteilung war das geschätzte altersbedingte Risiko bei Kindern und älteren Erwachsenen am höchsten, was mit der Anhäufung von Immungedächtnissen im Kindesalter und einer geschwächten Immunfunktion bei älteren Erwachsenen übereinstimmt (ca 3А eine ungefähre Kurve des besten Modells wird angezeigt). Die Prägeparameterschätzungen lagen unter eins, was auf eine leichte Verringerung des relativen Risikos hinweist (Tabelle 2). Im besten Modell war die geschätzte relative Risikoreduktion durch Prägung im Kindesalter für H1N1 (0.34, 95 %-KI 0.29–0.42) größer als für H3N2 (0.71, 95 %-KI 0.62–0.82).
Um den Einfluss der Virusentwicklung auf die Altersverteilung des Infektionsrisikos zu testen, suchten die Forscher nach einem Rückgang des Anteils von Infektionen bei Kindern in Zeiträumen, die mit Antigenveränderungen verbunden sind, wenn Stämme mit hoher Antigendrift wirksamer bei der Infektion immunologisch erfahrener Erwachsener waren.
Die Datenanalyse zeigte einen kleinen negativen, aber nicht signifikanten Zusammenhang zwischen dem jährlichen Anstieg der Antigenaktivität und dem Anteil der bei Kindern beobachteten H3N2-Fälle (4А).
Bild Nr. 4: Der Einfluss der Virusentwicklung auf den altersbedingten Risikofaktor für Infektionen.
Es wurde jedoch kein klarer Zusammenhang zwischen antigenischen Veränderungen und dem Anteil der beobachteten Fälle bei Kindern über 10 Jahren und bei Erwachsenen gefunden. Wenn die virale Evolution bei dieser Verteilung eine wichtige Rolle spielen würde, wäre das Ergebnis ein klarerer Beweis für den evolutionären Einfluss bei Erwachsenen, nicht nur beim Vergleich von Erwachsenen und Kindern unter 10 Jahren.
Wenn darüber hinaus der Grad der viralen evolutionären Veränderung für subtypspezifische Unterschiede in der epidemischen Altersverteilung vorherrschend ist, dann sollten ihre Altersverteilungen bei Infektionen ähnlicher erscheinen, wenn die H1N1- und H3N2-Subtypen ähnliche Raten der jährlichen Antigenausbreitung aufweisen.
Für eine detailliertere Bekanntschaft mit den Nuancen der Studie empfehle ich einen Blick auf .
Letzter Akt
In dieser Arbeit analysierten Wissenschaftler epidemiologische Daten zu Infektionsfällen mit H1N1, H3N2 und H2N2. Die Datenanalyse zeigte einen klaren Zusammenhang zwischen der Prägung im Kindesalter und dem Infektionsrisiko im Erwachsenenalter. Mit anderen Worten: Wenn ein Kind in den 50ern infiziert wurde, als H1N1 im Umlauf war und H3N2 nicht vorhanden war, dann ist die Wahrscheinlichkeit, sich mit H3N2 zu infizieren, im Erwachsenenalter viel größer als die Wahrscheinlichkeit, sich mit H1N1 anzustecken.
Die wichtigste Schlussfolgerung dieser Studie ist, dass es nicht nur wichtig ist, woran eine Person in der Kindheit gelitten hat, sondern auch in welcher Reihenfolge. Das Immungedächtnis, das sich im Laufe des Lebens entwickelt, „zeichnet“ aktiv Daten der ersten Virusinfektionen auf, was zu einer wirksameren Abwehr dieser Infektionen im Erwachsenenalter beiträgt.
Wissenschaftler hoffen, dass ihre Arbeit es ermöglichen wird, besser vorherzusagen, welche Altersgruppen anfälliger für die Auswirkungen welcher Influenza-Subtypen sind. Dieses Wissen kann dazu beitragen, die Ausbreitung von Epidemien zu verhindern, insbesondere wenn eine begrenzte Anzahl von Impfstoffen an die Bevölkerung verteilt werden muss.
Diese Forschung zielt nicht darauf ab, Superheilmittel für irgendeine Art von Grippe zu finden, obwohl das großartig wäre. Es zielt auf das ab, was derzeit viel realer und wichtiger ist: die Verhinderung der Ausbreitung von Infektionen. Wenn wir den Virus nicht sofort loswerden können, müssen wir über alle möglichen Mittel verfügen, um ihn einzudämmen. Einer der treuesten Verbündeten jeder Epidemie ist die nachlässige Haltung ihr gegenüber, sowohl seitens des Staates im Allgemeinen als auch jedes Einzelnen im Besonderen. Panik ist natürlich nicht nötig, denn sie kann alles nur noch schlimmer machen, aber Vorsichtsmaßnahmen schaden nie.
Vielen Dank fürs Lesen, bleiben Sie neugierig, passen Sie auf sich und Ihre Lieben auf und haben Sie ein tolles Wochenende, Leute! 🙂
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Source: habr.com