La nuna COVID-19-pandemio kreis multajn problemojn, kiujn piratoj volonte atakis. De 3D presitaj vizaĝaj ŝildoj kaj memfaritaj medicinaj maskoj ĝis anstataŭigi plenan mekanikan ventolilon, la fluo de ideoj estis inspira kaj korvarmiga. Samtempe, estis provoj antaŭeniri en alia areo: en esplorado celanta kontraŭbatali la viruson mem.
Ŝajne, la plej granda potencialo por ĉesigi la nunan pandemion kaj superi ĉiujn postajn kuŝas en aliro, kiu provas atingi la radikon mem de la problemo. Ĉi tiu aliro "konu vian malamikon" estas prenita de la komputika projekto Folding@Home. Milionoj da homoj aliĝis al la projekto kaj donacas iom da la pretigpovo de siaj procesoroj kaj GPUoj, tiel kreante la plej grandan [distribuitan] superkomputilon en la historio.
Sed por kio ĝuste ĉiuj ĉi tiuj eksflopoj estas uzataj? Kial necesas ĵeti tian komputadpovon al ? Kia biokemio funkcias ĉi tie, kial proteinoj entute bezonas faldi? Jen rapida superrigardo pri proteinfaldado: kio ĝi estas, kiel ĝi okazas, kaj kial ĝi estas grava.
Unue, la plej grava afero: kial necesas proteinoj?
Proteinoj estas esencaj strukturoj. Ili ne nur provizas konstrumaterialon por ĉeloj, sed ankaŭ funkcias kiel enzimkataliziloj por preskaŭ ĉiuj biokemiaj reakcioj. Sciuroj, estu ili aŭ , estas longaj ĉenoj , situanta en certa sinsekvo. La funkcioj de proteinoj estas determinitaj per kiuj aminoacidoj situas en certaj lokoj sur la proteino. Se, ekzemple, proteino devas ligi al pozitive ŝargita molekulo, la ligloko devas esti plenigita kun negative ŝargitaj aminoacidoj.
Por kompreni kiel proteinoj akiras la strukturon kiu determinas ilian funkcion, ni devas ekzameni la bazojn de molekula biologio kaj la fluo de informoj en la ĉelo.
Produktado, aŭ proteinoj komenciĝas kun la procezo . Dum transskribo, la DNA-duobla helico, kiu enhavas la genetikajn informojn de la ĉelo, parte malvolviĝas, permesante al la nitrogenaj bazoj de la DNA iĝi haveblaj al enzimo nomita. . La tasko de RNA-polimerazo estas fari RNA-kopion, aŭ transskribon, de geno. Ĉi tiu kopio de geno nomita (mRNA), estas ununura molekulo ideala por kontrolado de intraĉelaj proteinfabrikoj, kiuj okupiĝas pri produktado, aŭ proteinoj.
Ribozomoj agas kiel kunigmaŝinoj - ili prenas la mRNA-ŝablonon kaj kongruas ĝin al aliaj malgrandaj pecoj de RNA, (tRNA). Ĉiu tRNA havas du aktivajn regionojn - sekcion de tri bazoj nomataj , kiu devas egali la ekvivalentajn kodonojn de la mRNA, kaj ejon por ligado de aminoacido specifa por tio . Dum traduko, tRNA-molekuloj en la ribosomo hazarde provas ligi al la mRNA uzante kontraŭkodonojn. Se sukcesa, la tRNA-molekulo ligas sian aminoacidon al la antaŭa, formante la venontan ligon en la ĉeno de aminoacidoj ĉifritaj per mRNA.
Ĉi tiu sekvenco de aminoacidoj estas la unua nivelo de la proteina struktura hierarkio, tial ĝi estas nomita. . La tuta tridimensia strukturo de proteino kaj ĝiaj funkcioj estas rekte derivitaj de la primara strukturo, kaj dependas de la diversaj ecoj de ĉiu el la aminoacidoj kaj iliaj interagoj inter si. Sen ĉi tiuj kemiaj propraĵoj kaj aminoacidinteragoj, ili restus liniaj sekvencoj sen tridimensia strukturo. Ĉi tio videblas ĉiufoje kiam vi kuiras manĝaĵon - en ĉi tiu procezo estas termika tridimensia strukturo de proteinoj.
Longdistancaj ligoj de proteinpartoj
La sekva nivelo de tridimensia strukturo, irante preter la primara, ricevis lertan nomon . Ĝi inkluzivas hidrogenajn ligojn inter aminoacidoj de relative proksima ago. La ĉefa esenco de ĉi tiuj stabiligaj interagoj venas al du aferoj: и . La alfa-helico formas la malloze volvitan regionon de la polipeptido, dum la beta-tuko formas la glatan, larĝan regionon. Ambaŭ formacioj havas kaj strukturajn kaj funkciajn trajtojn, depende de la karakterizaĵoj de siaj konsistigaj aminoacidoj. Ekzemple, se la alfa helico konsistas ĉefe el hidrofilaj aminoacidoj, kiel aŭ , tiam ĝi plej verŝajne partoprenos en akvaj reagoj.
Alfa-helicoj kaj beta-folioj en proteinoj. Hidrogenaj ligoj formiĝas dum proteinesprimo.
Ĉi tiuj du strukturoj kaj iliaj kombinaĵoj formas la sekvan nivelon de proteinstrukturo - . Male al simplaj fragmentoj de sekundara strukturo, terciara strukturo estas plejparte influita per hidrofobeco. La centroj de plej multaj proteinoj enhavas tre hidrofobajn aminoacidojn, kiel ekzemple aŭ , kaj akvo estas ekskludita de tie pro la "grasa" naturo de la radikaluloj. Tiuj strukturoj ofte aperas en transmembranproteinoj enigitaj en la lipida bitavolmembrano ĉirkaŭante ĉelojn. La hidrofobaj regionoj de la proteinoj restas termodinamike stabilaj ene de la grasa parto de la membrano, dum la hidrofilaj regionoj de la proteino estas eksponitaj al la akva medio ambaŭflanke.
Ankaŭ, la stabileco de terciaraj strukturoj estas certigita per longdistancaj ligoj inter aminoacidoj. Klasika ekzemplo de tiaj ligoj estas , ofte okazante inter du cisteinaj radikaluloj. Se vi flaris ion iom kiel putraj ovoj en hara salono dum permanenta proceduro sur la haroj de kliento, tiam tio estis parta denaturado de la terciara strukturo de la keratino enhavita en la haroj, kiu okazas per la redukto de disulfidaj ligoj kun la haroj. helpo de sulfur-enhavantaj miksaĵoj.
Terciara strukturo estas stabiligita per longdistancaj interagoj kiel ekzemple hidrofobeco aŭ disulfidaj ligoj
Disulfidaj ligoj povas okazi inter radikaluloj en la sama polipeptida ĉeno, aŭ inter cisteinoj de malsamaj kompletaj ĉenoj. Interagoj inter malsamaj ĉenoj formiĝas nivelo de proteina strukturo. Bonega ekzemplo de kvaternara strukturo estas ĝi estas en via sango. Ĉiu hemoglobinmolekulo konsistas el kvar identaj globinoj, proteinpartoj, ĉiu el kiuj estas tenita en specifa pozicio ene de la polipeptido per disulfidpontoj, kaj ankaŭ estas rilata al hemomolekulo enhavanta feron. Ĉiuj kvar globinoj estas ligitaj per intermolekulaj disulfidpontoj, kaj la tuta molekulo ligas al pluraj aermolekuloj samtempe, ĝis kvar, kaj povas liberigi ilin laŭbezone.
Modeligado de strukturoj serĉante kuracon kontraŭ malsano
Polipeptidĉenoj komencas faldi en sian finan formon dum tradukado, ĉar la kreskanta ĉeno forlasas la ribosomon, tre kiel peco de memor-aloja drato povas preni kompleksajn formojn kiam varmigite. Tamen, kiel ĉiam en biologio, aferoj ne estas tiel simplaj.
En multaj ĉeloj, transskribitaj genoj spertas ampleksan redaktadon antaŭ traduko, signife ŝanĝante la bazan strukturon de la proteino komparite kun la pura bazsekvenco de la geno. En ĉi tiu kazo, tradukaj mekanismoj ofte regas la helpon de molekulaj ŝaperonoj, proteinoj kiuj provizore ligiĝas al la naskiĝanta polipeptida ĉeno kaj malhelpas ĝin alpreni ajnan mezan formon, de kiu ili tiam ne povos pluiri al la fina.
Ĉi tio signifas, ke antaŭdiri la finan formon de proteino ne estas bagatela tasko. Dum jardekoj, la nura maniero studi la strukturon de proteinoj estis tra fizikaj metodoj kiel ekzemple Rentgenfota kristalografio. Daŭris ĝis la malfruaj 1960-aj jaroj ke biofizikaj apotekistoj komencis konstrui komputilajn modelojn de proteinfaldado, ĉefe koncentriĝante pri sekundara strukturmodeligado. Tiuj metodoj kaj iliaj posteuloj postulas enormajn kvantojn da enigdatenoj aldone al la primara strukturo - ekzemple, tabeloj de aminoacidaj ligaj anguloj, listoj de hidrofobeco, ŝargitaj statoj, kaj eĉ konservado de strukturo kaj funkcio dum evoluaj temposkaloj - ĉio por divenu, kio okazos, aspektas kiel la fina proteino.
La hodiaŭaj komputaj metodoj por sekundara strukturo-antaŭdiro, kiel tiuj kurantaj sur la Folding@Home-reto, funkcias kun proksimume 80% precizeco—kio estas sufiĉe bona konsiderante la kompleksecon de la problemo. Datumoj generitaj de prognozaj modeloj pri proteinoj kiel ekzemple la pikproteino SARS-CoV-2 estos komparitaj kun datumoj de fizikaj studoj de la viruso. Kiel rezulto, eblos akiri la precizan strukturon de la proteino kaj, eble, kompreni kiel la viruso aliĝas al riceviloj. persono situanta en la spira vojo kondukanta en la korpon. Se ni povas eltrovi ĉi tiun strukturon, ni eble povos trovi medikamentojn, kiuj blokas la ligon kaj malhelpas infekton.
Esploro pri faldebla proteino estas la kerno de nia kompreno pri tiom da malsanoj kaj infektoj, ke eĉ kiam ni uzas la reton Folding@Home por ekscii kiel venki COVID-19, kiun ni vidis lastatempe eksplodi en kresko, la reto gajnos. ne estu senokupa dum longa tempo. Ĝi estas esplora ilo, kiu taŭgas por studi la proteinajn ŝablonojn, kiuj submetas dekojn da proteinaj misfald-malsanoj, kiel Alzheimer-malsano aŭ la varianta Creutzfeldt-Jakob-malsano, ofte malĝuste nomata freneza bovino. Kaj kiam alia viruso neeviteble aperos, ni estos pretaj komenci batali ĝin denove.
fonto: www.habr.com