Prácticamente todos nosotros hemos oído o leído noticias sobre la propagación del coronavirus. Al igual que con cualquier otra enfermedad, en la lucha contra el nuevo virus, la detección temprana es crucial. Sin embargo, no todos los infectados muestran el mismo conjunto de síntomas, y ni siquiera los escáneres en los aeropuertos, destinados a detectar signos de infección, siempre logran identificar a los enfermos entre la multitud de pasajeros. Surge la pregunta: ¿por qué un mismo virus se manifiesta de manera diferente en distintas personas? La respuesta obvia es el sistema inmunológico. Sin embargo, este no es el único parámetro importante que afecta la variabilidad de los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Científicos de la Universidad de California y de la Universidad de Arizona (EE. UU.) han descubierto que la resistencia a los virus depende no solo de los subtipos de gripe que una persona ha padecido a lo largo de su vida, sino también de su secuencia. ¿Qué han descubierto los científicos, qué metodologías han utilizado en la investigación y cómo puede este trabajo ayudar en la lucha contra las epidemias? Las respuestas a estas preguntas las encontraremos en el informe del grupo de investigación. Vamos allá.
Base de la investigación
Como sabemos, la gripe se manifiesta de manera diferente en distintas personas. Además del factor humano (sistema inmunológico, uso de antivirales, medidas preventivas, etc.), un aspecto importante es el virus mismo, y más específicamente su subtipo, el cual infecta a cada paciente en particular. Cada subtipo presenta sus propias características, incluida la gravedad de la infección en diferentes grupos demográficos. Los científicos señalan que los virus H1N1 ("gripe porcina") y H3N2 (gripe de Hong Kong), que actualmente son los más comunes, afectan de manera diferente a personas de diversas edades: H3N2 es responsable de la mayoría de los casos graves en personas mayores, y también es atribuido a la mayoría de las muertes; H1N1 es menos mortal, pero afecta con mayor frecuencia a personas de mediana edad y jóvenes.
Tales diferencias pueden deberse tanto a la variación en la velocidad de evolución de los propios virus como a las diferencias en el imprinting inmune* en los niños.
El imprinting inmune* es una especie de memoria a largo plazo del sistema inmunológico, formada a partir de los ataques virales que ha sufrido el organismo y sus reacciones a ellos.
En este estudio, los investigadores analizaron datos epidemiológicos para determinar si el imprinting en la infancia afecta la epidemiología de la gripe estacional y, de ser así, si lo hace principalmente a través de immunidad homotípica* la memoria inmunitaria o a través de una más amplia immunidad heterotípica* memoria.
La inmunidad homotípica* — la infección por virus de la gripe A estacionales ayuda a desarrollar una protección inmunológica contra un subtipo específico del virus.
La inmunidad heterotípica* — la infección por virus de la gripe A estacionales ayuda a desarrollar una protección inmunológica contra subgrupos de dicho virus que no están relacionados.
En otras palabras, la inmunidad infantil y todo lo que ha experimentado deja su huella en la inmunidad de por vida. Investigaciones anteriores han mostrado que los adultos tienen una inmunidad más fuerte contra los tipos de virus con los que fueron infectados en su infancia. También se ha establecido recientemente que el imprinting protege contra nuevos subtipos del virus de la gripe aviar del mismo grupo filogenético de hemaglutinina (hemaglutinina, HA), que durante la primera infección en la infancia.
Hasta hace poco, la inmunidad protectora cruzada específica para variantes de un solo subtipo de HA se consideraba el principal medio de protección contra la gripe estacional. Sin embargo, hay nuevos datos que sugieren que la memoria de otros antígenos de la gripe (por ejemplo, neuraminidasa, NA) también puede influir en la formación de inmunidad. Desde 1918, se han registrado tres subtipos de HA en humanos: H1, H2 y H3. Aquí, H1 y H2 pertenecen al grupo filogenético 1, mientras que H3 pertenece al grupo 2.
Si se tiene en cuenta el hecho de que el imprinting probablemente causa múltiples cambios en la memoria inmunitaria, se puede suponer que estos cambios tienen una cierta jerarquía.
Los científicos señalan que desde 1977 han circulado estacionalmente dos subtipos del virus de la gripe A: H1N1 y H3N2. Las diferencias en la demografía de las infecciones y en los síntomas eran bastante evidentes pero poco estudiadas. Estas diferencias pueden estar relacionadas con el imprinting en la infancia: las personas mayores casi con certeza fueron expuestas al H1N1 en su niñez (de 1918 a 1975, este fue el único subtipo que circuló entre los humanos). Por lo tanto, en la actualidad, estas personas están mejor protegidas contra las variantes estacionales modernas del virus de este subtipo. De manera similar, en los jóvenes la mayor probabilidad de imprinting en la infancia se relaciona con el más moderno H3N2 (imagen №1), lo que concuerda con el relativamente bajo número de casos clínicamente documentados de H3N2 en este grupo demográfico.
Imagen №1: las variantes de los modelos de dependencia de la inmunidad del imprinting en la infancia y el factor de evolución viral.
Por otro lado, estas diferencias pueden estar relacionadas con la evolución de los propios subtipos de virus. Así, el H3N2 demuestra un deriva* de su fenotipo antigénico, más rápido que el H1N1.
Deriva de antígenos* — cambios en los factores de superficie inmunogénicos de los virus.
Por esta razón, el H3N2 puede evadir mejor la inmunidad previamente formada en personas adultas inmunológicamente experimentadas (que han estado enfermas anteriormente), mientras que el H1N1 puede estar relativamente limitado en su eficacia exclusivamente en niños inmunológicamente inexpertos (que no han estado enfermos anteriormente).
Para verificar todas las hipótesis probables, los científicos realizaron un análisis de datos epidemiológicos, creando funciones de verosimilitud para cada variante de modelos estadísticos, cuya comparación se llevó a cabo mediante el criterio de información de Akaike (AIC).
También se llevó a cabo un análisis adicional de la hipótesis en la que las diferencias no se deben al imprinting, sino a la evolución de los virus.
Preparación para el estudio
En la modelización de hipótesis se utilizaron datos del Departamento de Salud del Estado de Arizona (ADHS), que incluyen 9510 casos de virus estacionales H1N1 y H3N2 en todo el estado. Aproximadamente el 76% de los casos registrados se produjeron en hospitales y laboratorios; los demás casos no fueron especificados en laboratorios. También se sabe que aproximadamente la mitad de los casos confirmados en laboratorio fueron lo suficientemente graves como para requerir hospitalización.
Los datos utilizados en el estudio abarcan un período de 22 años: desde la temporada de gripe 1993-1994 hasta la temporada 2014-2015. Cabe señalar que el tamaño de la muestra aumentó drásticamente después de la pandemia de 2009, por lo que este período fue excluido de la muestra (Tabla No. 1).
Tabla No. 1: datos epidemiológicos desde 1993 hasta 2015 sobre los casos registrados de virus H1N1 y H3N2.
También es importante tener en cuenta que desde 2004 los laboratorios comerciales de EE. UU. tienen la obligación de reportar a las autoridades de salud pública todos los datos relacionados con la infección viral en los pacientes. Sin embargo, la mayoría de los casos analizados (9150/9451) se observaron a partir de la temporada 2004-2005, ya después de que esta norma entrara en vigor.
De todos los 9510 casos, se excluyeron 58, ya que eran personas nacidas antes de 1918 (su estado de imprinting no puede ser determinado claramente), y un caso más debido a un error en el año de nacimiento. Así, en el modelo de análisis se incluyeron 9541 casos.
En la primera fase de la modelización se determinaron las probabilidades de imprinting a los virus H1N1, H2N2 o H3N2, específicas para el año de nacimiento. Estas probabilidades reflejan la naturaleza del impacto del virus de la gripe A en los niños y su prevalencia a lo largo de los años.
La mayoría de las personas nacidas entre las pandemias de 1918 y 1957 se infectaron por primera vez con el subtipo H1N1. Las personas nacidas entre las pandemias de 1957 y 1968 casi todas fueron infectadas con el subtipo H2N2 (1A). A partir de 1968, el subtipo dominante del virus fue H3N2, que causó la infección de la mayoría de las personas de un grupo demográfico más joven.
A pesar de la prevalencia de H3N2, H1N1 ha seguido circulando estacionalmente entre la población desde 1977, causando imprinting en parte de las personas nacidas a mediados de los años setenta (1A).
Si el imprinting a nivel de subtipo HA genera una probabilidad de infección durante la gripe estacional, entonces la exposición a subtipo HA H1 o H3 en la infancia temprana debería proporcionar inmunidad de por vida a variantes más modernas del mismo subtipo HA. Sin embargo, si la inmunidad por imprinting opera principalmente contra tipos específicos de NA (neuraminidasa), la protección de por vida será característica para N1 o N2 (1B).
Si el imprinting se basa en un HA más amplio, es decir, si hay protección contra un espectro más amplio de subtipos, entonces las personas con imprinting de H1 y H2 deberían estar protegidas contra el moderno H1N1 estacional. Al mismo tiempo, las personas con imprinting de H3 solo estarán protegidas contra el moderno H3N2 estacional (1B).
Los científicos señalan que la colinealidad (en términos simples, paralelismo) de las predicciones de diferentes modelos de imprinting (1D—1I) era inevitable, dado el limitado inicio de subtipos antigénicos de gripe que han circulado entre la población durante el último siglo.
Un papel crucial en la diferenciación entre el imprinting a nivel de subtipo HA, subtipo NA o a nivel de grupo HA lo juegan las personas de mediana edad que se infectaron por primera vez con H2N2 (1B).
Cada uno de los modelos verificados utilizó una combinación lineal de infección relacionada con la edad (1C), y la infección relacionada con el año de nacimiento (1D—1F), para obtener la distribución de casos de H1N1 o H3N2 (1G – 1I).
Se crearon un total de 4 modelos: el más simple contenía solo el factor de edad, mientras que en modelos más complejos se añadieron factores de imprinting a nivel de subtipo HA, a nivel de subtipo NA o a nivel de grupo HA.
La curva del factor de edad tiene la forma de una función escalonada, en la que el riesgo relativo de infección se estableció en 1 en el grupo de edad de 0–4. Además del grupo de edad primaria, había otros siguientes: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
En los modelos que contenían efectos de imprinting, se asumió que la proporción de personas en cada año de nacimiento con imprinting protector en la infancia era proporcional a la disminución del riesgo de infección.
Además, se tuvo en cuenta el factor de la evolución viral en el modelado. Para ello, se utilizaron datos que describían el progreso antigénico anual, que se definió como la distancia antigénica promedio entre cepas de una línea viral específica (H1N1 antes de 2009, H1N1 después de 2009 y H3N2). La "distancia antigénica" entre dos cepas de gripe se utiliza como un indicador de la similitud del fenotipo antigénico y la posible protección cruzada inmunológica.
Para evaluar el impacto de la evolución antigénica en la distribución etaria epidémica, se realizó un examen de los cambios en la proporción de casos en niños en las temporadas en las que se produjeron cambios antigénicos significativos.
Si el nivel de deriva antigénica es un factor determinante del riesgo de infección por edad, entonces la proporción de casos observados en niños debe estar negativamente relacionada con el progreso antigénico anual. En otras palabras, las cepas que no han experimentado cambios antigénicos significativos en comparación con la temporada anterior deberían ser incapaces de evadir la inmunidad previamente existente en adultos con experiencia inmunológica. Tales cepas serán más activas entre la población sin experiencia inmunológica, es decir, entre los niños.
Resultados de la investigación
El análisis de datos por año mostró que el H3N2 estacional fue la principal causa de infección entre la población de edad avanzada, mientras que el H1N1 afectó a personas de mediana edad y jóvenes (imagen n.º 2).
Imagen n.º 2: distribución de la gripe H1N1 y H3N2 por edad en diferentes períodos de tiempo.
Esta tendencia estuvo presente tanto en los datos anteriores como posteriores a la pandemia de 2009.
Los datos mostraron que el imprinting a nivel de subtipo NA prevalece sobre el imprinting a nivel de subtipo HA (ΔAIC = 34.54). A su vez, prácticamente no hubo imprinting a nivel del grupo HA (ΔAIC = 249.06), así como una ausencia total de imprinting (ΔAIC = 385.42).
Imagen n.º 3: evaluación del ajuste de los modelos a los datos del estudio.
Evaluación visual del ajuste de los modelos (3C y 3D) confirmó que los modelos que contienen efectos de imprinting en subtipos NA o HA estrechos proporcionan la mejor coincidencia con los datos utilizados en el estudio. El hecho de que el modelo sin imprinting no pueda ser respaldado por los datos indica que el imprinting es un aspecto extremadamente importante en la formación de la inmunidad entre la población adulta frente a subtipos de gripe estacionales. Sin embargo, el imprinting opera con una especialización muy estrecha, es decir, actúa exclusivamente sobre un subtipo específico, y no sobre un amplio espectro de subtipos de gripe.
Tabla No. 2: evaluación de la correspondencia de los modelos con los datos del estudio.
Después de considerar la distribución demográfica por edad, el riesgo de edad estimado fue más alto en niños y ancianos, lo que correspondió a la acumulación de memoria inmunológica en la infancia y al debilitamiento de la función inmunológica en los ancianos (en 3A se muestra la curva aproximada del mejor modelo). Las estimaciones de los parámetros de imprinting fueron menores de uno, lo que indica una cierta reducción en el riesgo relativo (tabla No. 2). En el marco del mejor modelo, la reducción estimada del riesgo relativo por imprinting en la infancia fue más fuerte para H1N1 (0.34, IC 95% 0.29–0.42) que para H3N2 (0.71, IC 95% 0.62–0.82).
Para evaluar el impacto de la evolución viral en la distribución por edad del riesgo de infección, los científicos buscaron una disminución en la proporción de casos de infección entre niños durante períodos asociados con cambios antigénicos, cuando las cepas con alto desplazamiento antigénico infectaban más efectivamente a adultos inmunológicamente experimentados.
El análisis de datos mostró una ligera correlación negativa, pero no significativa, entre el aumento anual de la actividad antigénica y la proporción de casos de H3N2 observados en niños (4A).
Figura No. 4: impacto de la evolución viral en el factor de riesgo por edad para la infección.
Sin embargo, no se encontró una clara relación entre los cambios antigénicos y la proporción de casos observados en niños mayores de 10 años y en adultos. Si la evolución viral desempeñara un papel principal en esta distribución, se observarían pruebas más claras de influencia evolutiva entre los adultos, y no solo en la comparación entre adultos y niños menores de 10 años.
Además, si la magnitud de los cambios evolutivos de los virus es dominante para las diferencias específicas por subtipo en la distribución de la edad epidémica, entonces cuando los subtipos H1N1 y H3N2 muestran grados similares de distribución anual del antígeno, su distribución de edad de los casos infectados debería parecer más similar.
Para un conocimiento más detallado de las sutilezas de la investigación, recomiendo echar un vistazo a .
Epílogo
En este trabajo, los científicos analizaron los datos epidemiológicos de los casos de infección H1N1, H3N2 y H2N2. El análisis de los datos mostró una clara dependencia del imprinting en la infancia y el grado de riesgo de infección en la edad adulta. En otras palabras, si un niño fue infectado en los años 50, cuando el H1N1 circulaba y el H3N2 estaba ausente, entonces en la edad adulta la probabilidad de infectarse con H3N2 será mucho mayor que la de contraer H1N1.
La conclusión principal de este estudio es que no solo es importante qué enfermedades tuvo una persona en la infancia, sino también en qué secuencia. La memoria inmunológica, que se forma a lo largo de la vida, 'graba' activamente los datos de las primeras infecciones virales, lo que favorece una oposición más eficaz a ellas en la edad adulta.
Los científicos esperan que su trabajo permita predecir mejor qué grupos de edad son más susceptibles al impacto de un subtipo específico de la gripe. Este conocimiento puede ayudar a prevenir la propagación de epidemias, especialmente cuando es necesario distribuir un número limitado de vacunas entre la población.
Este estudio no tiene como objetivo encontrar super-medicamentos para la gripe de cualquier tipo, aunque sería maravilloso. Su objetivo es lo que es mucho más realista e importante en este momento: prevenir la propagación de la infección. Si no podemos deshacernos del virus de inmediato, debemos contar con todas las herramientas posibles para contenerlo. Uno de los aliados más seguros de cualquier epidemia es la actitud negligente hacia ella, tanto por parte del Estado en general como de cada individuo en particular. La panícula, por supuesto, no es necesaria, ya que solo puede empeorar la situación, pero las medidas de precaución nunca vienen mal.
Gracias por su atención, manténganse curiosos, cuídense a sí mismos y a sus seres queridos, y que tengan un excelente fin de semana, ¡chicos! 🙂
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Fuente: habr.com
