La actual pandemia de COVID-19 ha creado muchos problemas que los piratas informáticos han estado encantados de atacar. Desde protectores faciales impresos en 3D y mascarillas médicas caseras hasta la sustitución de un ventilador mecánico completo, el flujo de ideas fue inspirador y conmovedor. Al mismo tiempo, hubo intentos de avanzar en otro ámbito: en la investigación destinada a combatir el propio virus.
Aparentemente, el mayor potencial para detener la pandemia actual y superar a todas las posteriores reside en un enfoque que intente llegar a la raíz misma del problema. Este enfoque de “conocer a tu enemigo” lo adopta el proyecto informático Folding@Home. Millones de personas se han inscrito en el proyecto y están donando parte de la potencia de procesamiento de sus procesadores y GPU, creando así la supercomputadora [distribuida] más grande de la historia.
¿Pero para qué sirven exactamente todos estos exaflops? ¿Por qué es necesario dedicar tanta potencia informática a ? ¿Qué tipo de bioquímica está en juego aquí? ¿Por qué las proteínas necesitan plegarse? A continuación se ofrece una descripción general rápida del plegamiento de proteínas: qué es, cómo ocurre y por qué es importante.
Primero, lo más importante: ¿por qué se necesitan las proteínas?
Las proteínas son estructuras vitales. No sólo proporcionan material de construcción para las células, sino que también sirven como catalizadores enzimáticos para casi todas las reacciones bioquímicas. Ardillas, ya sean o , son cadenas largas , ubicado en una secuencia determinada. Las funciones de las proteínas están determinadas por los aminoácidos que se encuentran en ciertos lugares de la proteína. Si, por ejemplo, una proteína necesita unirse a una molécula cargada positivamente, el sitio de unión debe llenarse con aminoácidos cargados negativamente.
Para comprender cómo las proteínas adquieren la estructura que determina su función, necesitamos repasar los conceptos básicos de la biología molecular y el flujo de información en la célula.
producción, o Las proteínas comienzan con el proceso. . Durante la transcripción, la doble hélice del ADN, que contiene la información genética de la célula, se desenrolla parcialmente, permitiendo que las bases nitrogenadas del ADN queden disponibles para una enzima llamada . La función de la ARN polimerasa es hacer una copia o transcripción de ARN de un gen. Esta copia de un gen llamado (ARNm), es una molécula única ideal para controlar las fábricas de proteínas intracelulares, que se dedican a la producción, o proteínas.
Los ribosomas actúan como máquinas de ensamblaje: toman la plantilla de ARNm y la relacionan con otras pequeñas piezas de ARN. (ARNt). Cada ARNt tiene dos regiones activas: una sección de tres bases llamada , que debe coincidir con los codones correspondientes del ARNm, y un sitio de unión de un aminoácido específico para este . Durante la traducción, las moléculas de ARNt en el ribosoma intentan unirse aleatoriamente al ARNm mediante anticodones. Si tiene éxito, la molécula de ARNt une su aminoácido al anterior, formando el siguiente eslabón en la cadena de aminoácidos codificada por el ARNm.
Esta secuencia de aminoácidos es el primer nivel de la jerarquía estructural de las proteínas, por eso se llama . Toda la estructura tridimensional de una proteína y sus funciones se derivan directamente de la estructura primaria, y dependen de las diversas propiedades de cada uno de los aminoácidos y de sus interacciones entre sí. Sin estas propiedades químicas e interacciones de aminoácidos, seguirían siendo secuencias lineales sin una estructura tridimensional. Esto se puede ver cada vez que cocina alimentos; en este proceso hay un efecto térmico. Estructura tridimensional de las proteínas.
Enlaces de largo alcance de partes de proteínas.
El siguiente nivel de estructura tridimensional, más allá del primario, recibió un nombre inteligente . Incluye enlaces de hidrógeno entre aminoácidos de acción relativamente estrecha. La esencia principal de estas interacciones estabilizadoras se reduce a dos cosas: и . La hélice alfa forma la región fuertemente enrollada del polipéptido, mientras que la lámina beta forma la región ancha y lisa. Ambas formaciones tienen propiedades tanto estructurales como funcionales, dependiendo de las características de los aminoácidos que los constituyen. Por ejemplo, si la hélice alfa se compone principalmente de aminoácidos hidrófilos, como o , lo más probable es que participe en reacciones acuosas.
Hélices alfa y láminas beta en proteínas. Los enlaces de hidrógeno se forman durante la expresión de proteínas.
Estas dos estructuras y sus combinaciones forman el siguiente nivel de estructura proteica: . A diferencia de los fragmentos simples de estructura secundaria, la estructura terciaria está influenciada principalmente por la hidrofobicidad. Los centros de la mayoría de las proteínas contienen aminoácidos altamente hidrófobos, como o , y el agua queda excluida de allí debido a la naturaleza "grasosa" de los radicales. Estas estructuras aparecen a menudo en proteínas transmembrana incrustadas en la membrana bicapa lipídica que rodea las células. Las regiones hidrofóbicas de las proteínas permanecen termodinámicamente estables dentro de la parte grasa de la membrana, mientras que las regiones hidrofílicas de la proteína están expuestas al ambiente acuoso en ambos lados.
Además, la estabilidad de las estructuras terciarias está garantizada por enlaces de largo alcance entre aminoácidos. Un ejemplo clásico de tales conexiones es , que suele ocurrir entre dos radicales de cisteína. Si en una peluquería se olía algo parecido a huevos podridos durante una permanente en el cabello de un cliente, entonces se trataba de una desnaturalización parcial de la estructura terciaria de la queratina contenida en el cabello, que se produce mediante la reducción de los enlaces disulfuro con el ayuda de azufre mezclas.
La estructura terciaria se estabiliza mediante interacciones de largo alcance, como la hidrofobicidad o los enlaces disulfuro.
Los enlaces disulfuro pueden ocurrir entre radicales en una misma cadena polipeptídica, o entre cisteínas de diferentes cadenas completas. Se forman interacciones entre diferentes cadenas. nivel de estructura proteica. Un excelente ejemplo de estructura cuaternaria es está en tu sangre. Cada molécula de hemoglobina consta de cuatro globinas idénticas, partes de proteínas, cada una de las cuales se mantiene en una posición específica dentro del polipéptido mediante puentes disulfuro y también está asociada con una molécula de hemo que contiene hierro. Las cuatro globinas están conectadas por puentes disulfuro intermoleculares y la molécula completa se une a varias moléculas de aire a la vez, hasta cuatro, y puede liberarlas según sea necesario.
Modelando estructuras en busca de una cura para la enfermedad
Las cadenas polipeptídicas comienzan a plegarse hasta alcanzar su forma final durante la traducción, a medida que la cadena en crecimiento sale del ribosoma, de forma muy parecida a como un trozo de alambre de aleación con memoria puede adoptar formas complejas cuando se calienta. Sin embargo, como siempre en biología, las cosas no son tan sencillas.
En muchas células, los genes transcritos se someten a una extensa edición antes de la traducción, lo que cambia significativamente la estructura básica de la proteína en comparación con la secuencia de bases pura del gen. En este caso, los mecanismos de traducción suelen contar con la ayuda de chaperonas moleculares, proteínas que se unen temporalmente a la cadena polipeptídica naciente e impiden que adopte cualquier forma intermedia, desde la cual luego no podrán pasar a la final.
Todo esto quiere decir que predecir la forma final de una proteína no es una tarea trivial. Durante décadas, la única forma de estudiar la estructura de las proteínas era mediante métodos físicos como la cristalografía de rayos X. No fue hasta finales de la década de 1960 que los químicos biofísicos comenzaron a construir modelos computacionales del plegamiento de proteínas, concentrándose principalmente en el modelado de estructuras secundarias. Estos métodos y sus descendientes requieren enormes cantidades de datos de entrada además de la estructura primaria (por ejemplo, tablas de ángulos de enlace de aminoácidos, listas de hidrofobicidad, estados cargados e incluso conservación de la estructura y función en escalas de tiempo evolutivas), todo con el fin de Adivina qué pasará con la proteína final.
Los métodos computacionales actuales para la predicción de estructuras secundarias, como los que se ejecutan en la red Folding@Home, funcionan con alrededor del 80% de precisión, lo cual es bastante bueno considerando la complejidad del problema. Los datos generados por modelos predictivos sobre proteínas como la proteína de pico del SARS-CoV-2 se compararán con datos de estudios físicos del virus. Como resultado, será posible obtener la estructura exacta de la proteína y, tal vez, comprender cómo se adhiere el virus a los receptores. una persona ubicada en el tracto respiratorio que ingresa al cuerpo. Si podemos descubrir esta estructura, podremos encontrar medicamentos que bloqueen la unión y prevengan la infección.
La investigación sobre el plegamiento de proteínas es fundamental para nuestra comprensión de tantas enfermedades e infecciones que incluso cuando utilizamos la red Folding@Home para descubrir cómo derrotar al COVID-19, cuyo crecimiento últimamente hemos visto explotar, la red no lo logrará. No estará inactivo por mucho tiempo. Es una herramienta de investigación muy adecuada para estudiar los patrones de proteínas que subyacen a docenas de enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas, como la enfermedad de Alzheimer o la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, a menudo llamada incorrectamente enfermedad de las vacas locas. Y cuando inevitablemente aparezca otro virus, estaremos preparados para empezar a combatirlo de nuevo.
Fuente: habr.com