Durante la actual pandemia de COVID-19, surgieron muchos problemas que los hackers aprovecharon con gusto. Desde viseras impresas en 3D y mascarillas de fabricación casera hasta la sustitución de un ventilador mecánico convencional, este flujo de ideas inspiró y alegró el alma. Al mismo tiempo, también hubo intentos de avanzar en otro ámbito: las investigaciones destinadas a combatir el propio virus.
Al parecer, el mayor potencial para detener la actual pandemia y adelantarse a las siguientes reside en el enfoque que intenta llegar a la raíz del problema. Este enfoque de "conoce a tu enemigo" es defendido por el proyecto computacional Folding@Home. Millones de personas se han registrado en el proyecto y donan parte de la capacidad de procesamiento de sus CPUs y GPUs, creando así el mayor [superordenador] distribuido en la historia.
Pero, ¿para qué se utilizan exactamente todos estos exaflops? ¿Por qué es necesario dedicar tanta potencia de cálculo a ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Para empezar, lo más importante: ¿por qué son necesarias las proteínas?
Las proteínas son estructuras vitales. No solo proporcionan material de construcción para las células, sino que también funcionan como enzimas catalizadoras de prácticamente todas las reacciones bioquímicas. Las proteínas, sean o , son cadenas largas de , organizados en una secuencia determinada. Las funciones de las proteínas dependen de qué aminoácidos están ubicados en ciertos lugares de la proteína. Si, por ejemplo, una proteína necesita unirse a una molécula cargada positivamente, la zona de unión debe estar llena de aminoácidos cargados negativamente.
Para comprender cómo las proteínas obtienen la estructura que determina su función, es necesario repasar los fundamentos de la biología molecular y el flujo de información en la célula.
La producción, o de proteínas comienza con el proceso de Durante la transcripción, la doble hélice del ADN, que contiene la información genética de la célula, se desenrolla parcialmente, permitiendo el acceso a las bases nitrogenadas del ADN al enzima conocido como . La función de la ARN polimerasa es hacer una copia de ARN, o transcripción, del gen. Esta copia del gen, llamada (ARNm), es una molécula sencilla, perfectamente adecuada para gestionar las fábricas de proteínas celulares, , que se encargan de la producción, o , de proteínas.
Los ribosomas actúan como dispositivos de ensamblaje: capturan la plantilla del ARNm y la emparejan con otros pequeños fragmentos de ARN, (ARNt). Cada ARNt tiene dos zonas activas: una sección de tres bases llamada , que debe coincidir con los codones correspondientes del ARNm, y una región para unirse a un aminoácido específico para este . Durante la traducción, las moléculas de ARNt en el ribosoma intentan unirse a la ARNm aleatoriamente a través de los anticodones. Si tienen éxito, la molécula de ARNt une su aminoácido al anterior, formando el siguiente eslabón en la cadena de aminoácidos codificados por el ARNm.
Esta secuencia de aminoácidos es el primer nivel de la jerarquía estructural de la proteína, por lo que se llama su . Toda la estructura tridimensional de la proteína y sus funciones derivan directamente de la estructura primaria y dependen de diversas propiedades de cada uno de los aminoácidos y sus interacciones entre sí. Sin estas propiedades químicas e interacciones de los aminoácidos, seguirían siendo secuencias lineales sin estructura tridimensional. Esto se puede observar cada vez que se cocina: en este proceso se produce la de la estructura tridimensional de las proteínas.
Las interacciones de larga distancia entre partes de las proteínas
Al siguiente nivel de la estructura tridimensional, más allá de la primaria, se le ha dado el ingenioso nombre de . Incluye enlaces de hidrógeno entre aminoácidos de acción relativamente cercana. La esencia de estas interacciones estabilizadoras se reduce a dos cosas: y . La alfa-hélice forma una sección estrechamente enrollada del polipéptido, mientras que la hoja beta es una región suave y amplia. Ambas estructuras tienen propiedades tanto estructurales como funcionales, que dependen de las características de los aminoácidos que las componen. Por ejemplo, si la alfa-hélice se compone principalmente de aminoácidos hidrofílicos, como o , es probable que participe en reacciones acuosas.
Alfa-hélices y hojas beta en proteínas. Los enlaces de hidrógeno se forman durante la expresión de proteínas.
Estas dos estructuras y sus combinaciones forman el siguiente nivel de la estructura de la proteína — . A diferencia de los fragmentos simples de la estructura secundaria, la estructura terciaria está influenciada principalmente por la hidrofobicidad. En los centros de la mayoría de las proteínas hay aminoácidos de alta hidrofobicidad, como o , y el agua se excluye de allí debido a la naturaleza 'grasa' de los radicales. Estas estructuras a menudo aparecen en proteínas transmembrana, incrustadas en la doble membrana lipídica que rodea las células. Las partes hidrofóbicas de las proteínas permanecen termodinámicamente estables dentro de la parte lipídica de la membrana, mientras que las partes hidrofílicas de la proteína están expuestas al medio acuoso en ambos lados.
Además, la estabilidad de las estructuras terciarias se ve reforzada por interacciones de largo alcance entre los aminoácidos. Un ejemplo clásico de tales interacciones es el , que a menudo se forma entre dos radicales de cisteína. Si en la peluquería, durante el procedimiento de permanente de algún cliente, sentiste un olor que recordaba ligeramente a huevos podridos, fue una desnaturalización parcial de la estructura terciaria de la queratina en el cabello, que ocurre mediante la reducción de enlaces disulfuro utilizando mezclas .
La estructura terciaria se estabiliza por interacciones de largo alcance, como la hidrofobicidad o los enlaces disulfuro.
Los enlaces disulfuro pueden ocurrir entre en una sola cadena polipeptídica, o entre cisteínas de diferentes cadenas completas. Las interacciones entre diferentes cadenas forman el de la estructura proteica. Un excelente ejemplo de estructura cuaternaria es en su sangre. Cada molécula de hemoglobina consiste en cuatro globinas idénticas, partes de proteínas, cada una de las cuales se mantiene en una posición determinada dentro del polipéptido mediante enlaces disulfuro, y también está conectada a una molécula de hemo que contiene hierro. Las cuatro globinas están unidas por enlaces disulfuro intermoleculares, y toda la molécula puede unirse simultáneamente a varias moléculas de aire, hasta cuatro, y puede liberarlas según sea necesario.
Modelando estructuras en busca de tratamientos para enfermedades
Las cadenas polipeptídicas comienzan a adoptar su forma final durante la traducción, cuando la cadena en crecimiento sale del ribosoma, de manera similar a como un trozo de alambre de una aleación con efecto memoria puede adoptar formas complejas al calentarse. Sin embargo, como siempre en biología, no es tan simple.
En muchas células, los genes transcritos son sometidos a una edición significativa antes de la traducción, lo que cambia considerablemente la estructura principal de la proteína en comparación con la secuencia de bases del gen. Durante este proceso, los mecanismos de traducción a menudo cuentan con la ayuda de acompañantes moleculares, proteínas que se unen temporalmente a la cadena polipeptídica emergente, evitando que tome alguna forma intermedia de la cual no puedan pasar a la forma final.
Todo esto lleva a que predecir la forma final de una proteína no es una tarea trivial. Durante décadas, la única manera de estudiar la estructura de las proteínas fue mediante métodos físicos como la cristalografía de rayos X. Solo a finales de la década de 1960, los bioquímicos físicos comenzaron a construir modelos computacionales de plegamiento de proteínas, centrándose principalmente en la modelización de la estructura secundaria. Estos métodos y sus descendientes requieren enormes volúmenes de datos de entrada además de la estructura primaria, como tablas de ángulos de enlace de aminoácidos, listas de hidrofobicidad, estados cargados y hasta preservación de la estructura y funcionamiento en períodos evolutivos, todo para deducir cómo lucirá la proteína final.
Los métodos computacionales actuales para predecir la estructura secundaria, que funcionan, en particular, en la red Folding@Home, operan con una precisión de aproximadamente el 80% – lo cual es bastante bueno, considerando la complejidad de la tarea. Los datos obtenidos de los modelos predictivos sobre proteínas como la proteína de espiga del SARS-CoV-2 se compararán con los datos de estudios físicos del virus. Esto permitirá obtener la estructura precisa de la proteína y, posiblemente, entender cómo el virus se une a los receptores. en el tracto respiratorio humano, que conduce al interior del cuerpo. Si logramos comprender esta estructura, probablemente podremos encontrar medicamentos que bloqueen la unión y prevengan la infección.
Las investigaciones sobre el plegamiento de proteínas están en el centro de nuestra comprensión de tantas enfermedades e infecciones que, incluso cuando mediante la red Folding@Home descubramos cómo vencer al COVID-19, cuyo crecimiento explosivo hemos observado últimamente, esta red no estará inactiva por mucho tiempo. Es una herramienta de investigación ideal para estudiar los modelos proteicos que están detrás de docenas de enfermedades relacionadas con el mal plegamiento de proteínas – por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que a menudo se denomina incorrectamente fiebre bovina. Y cuando inevitablemente surja otro virus, estaremos listos para comenzar la lucha una vez más.
Fuente: habr.com
