Casi todos hemos oído o leído noticias sobre la propagación del coronavirus. Como ocurre con cualquier otra enfermedad, el diagnóstico precoz es importante en la lucha contra un nuevo virus. Sin embargo, no todas las personas infectadas presentan el mismo conjunto de síntomas, e incluso los escáneres de los aeropuertos diseñados para detectar signos de infección no siempre identifican con éxito al paciente entre una multitud de pasajeros. Surge la pregunta: ¿por qué el mismo virus se manifiesta de manera diferente en diferentes personas? Naturalmente, la primera respuesta es la inmunidad. Sin embargo, este no es el único parámetro importante que influye en la variabilidad de los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Científicos de la Universidad de California y Arizona (EE.UU.) han descubierto que la fuerza de la resistencia a los virus depende no sólo de los subtipos de gripe que una persona haya tenido a lo largo de su vida, sino también de su secuencia. ¿Qué descubrieron exactamente los científicos, qué métodos se utilizaron en el estudio y cómo puede ayudar este trabajo en la lucha contra las epidemias? Encontraremos respuestas a estas preguntas en el informe del grupo de investigación. Ir.
Base de investigación
Como sabemos, la gripe se manifiesta de forma diferente en distintas personas. Además del factor humano (sistema inmunológico, toma de medicamentos antivirales, medidas preventivas, etc.), un aspecto importante es el propio virus, o más bien su subtipo, que infecta a un paciente en particular. Cada subtipo tiene sus propias características, incluido el grado en que se ven afectados los diferentes grupos demográficos. Los científicos señalan que los virus H1N1 (“gripe porcina”) y H3N2 (gripe de Hong Kong), que se han convertido en los más comunes en este momento, afectan a personas de diferentes edades de manera diferente: el H3N2 causa los casos más graves de la enfermedad en los ancianos, y también se le atribuye la mayoría de las muertes; El H1N1 es menos mortal pero afecta con mayor frecuencia a personas de mediana edad y jóvenes.
Estas diferencias pueden deberse tanto a la diferencia en la tasa de evolución de los propios virus como a la diferencia en impronta inmune* en ninos.
Impresión inmune* - una especie de memoria a largo plazo del sistema inmunológico, formada a partir de ataques virales experimentados en el cuerpo y sus reacciones a ellos.
En este estudio, los investigadores analizaron datos epidemiológicos para determinar si la impronta infantil influye en la epidemiología de la influenza estacional y, de ser así, si actúa principalmente a través de homosubtípico* memoria inmune o a través de más amplio heterosubtípico* El recuerdo.
Inmunidad homosubtípica* — la infección por el virus de la gripe estacional A favorece el desarrollo de defensas inmunitarias contra un subtipo específico del virus.
Inmunidad heterosubtípica* — la infección por el virus de la gripe estacional A favorece el desarrollo de defensas inmunitarias contra subcepas no relacionadas con este virus.
En otras palabras, la inmunidad de un niño y todo lo que experimenta deja su huella en el sistema inmunológico de por vida. Estudios anteriores han demostrado que los adultos tienen una inmunidad más fuerte contra los tipos de virus con los que fueron infectados cuando eran niños. También se ha demostrado recientemente que la impronta protege contra nuevos subtipos de virus de la influenza aviar del mismo grupo filogenético de hemaglutininas (hemaglutinina, HA), como ocurre con la primera infección en la infancia.
Hasta hace poco, la inmunidad de protección cruzada estrecha específica de las variantes de un subtipo de HA se consideraba el principal modo de protección contra la gripe estacional. Sin embargo, hay nueva evidencia que sugiere que la formación de inmunidad también puede verse influenciada por la memoria de otros antígenos de la influenza (por ejemplo, neuraminidasa, NA). Desde 1918 se han identificado tres subtipos de AN en humanos: H1, H2 y H3. Además, H1 y H2 pertenecen al grupo filogenético 1 y H3 al grupo 2.
Dado que la impronta probablemente causa múltiples cambios en la memoria inmune, se puede suponer que estos cambios tienen una cierta jerarquía.
Los científicos señalan que desde 1977, dos subtipos de influenza A (H1N1 y H3N2) han circulado estacionalmente entre la población. Al mismo tiempo, las diferencias en la demografía de la infección y en los síntomas eran bastante obvias, pero poco estudiadas. Estas diferencias pueden deberse específicamente a la impronta infantil: es casi seguro que las personas mayores estuvieron expuestas al H1N1 cuando eran niños (de 1918 a 1975 fue el único subtipo que circuló en humanos). En consecuencia, estas personas ahora están mejor protegidas contra las variantes estacionales modernas del virus de este subtipo. Del mismo modo, entre los adultos jóvenes, la probabilidad más alta de impronta infantil es para el H3N2 más reciente (imagen n.° 1), lo que es consistente con el número relativamente bajo de casos clínicamente reportados de H3N2 en este grupo demográfico.
Imagen No. 1: modelos variantes de la dependencia de la inmunidad de la impronta en la infancia y el factor de evolución viral.
Por otro lado, estas diferencias pueden estar asociadas con la evolución de los propios subtipos de virus. Por lo tanto, el H3N2 demuestra más rápido a la deriva* su fenotipo antigénico que el H1N1.
Deriva del antígeno* — cambios en los factores de superficie de los virus que forman el sistema inmunológico.
Por esta razón, el H3N2 puede ser más capaz de evadir la inmunidad preexistente en adultos con experiencia inmunológica, mientras que el H1N1 puede tener efectos relativamente limitados únicamente en niños sin experiencia inmunológica.
Para probar todas las hipótesis plausibles, los científicos analizaron datos epidemiológicos creando funciones de probabilidad para cada variante de los modelos estadísticos, que se compararon utilizando el Criterio de Información de Akaike (AIC).
También se llevó a cabo un análisis adicional sobre la hipótesis de que las diferencias no se deben a la impronta en la evolución de los virus.
Preparación para la investigación
El modelo de hipótesis utilizó datos del Departamento de Servicios de Salud de Arizona (ADHS) de 9510 casos estacionales de H1N1 y H3N2 en todo el estado. Aproximadamente el 76% de los casos notificados se registraron en hospitales y laboratorios; los casos restantes no se especificaron en laboratorios. También se sabe que aproximadamente la mitad de los casos diagnosticados en laboratorio fueron lo suficientemente graves como para requerir hospitalización.
Los datos utilizados en el estudio cubren un período de 22 años desde la temporada de influenza 1993-1994 hasta la temporada 2014-2015. Vale la pena señalar que el tamaño de las muestras aumentó considerablemente después de la pandemia de 2009, por lo que este período fue excluido de la muestra (Tabla 1).
Cuadro No. 1: datos epidemiológicos de 1993 a 2015 sobre casos registrados de los virus H1N1 y H3N2.
También es importante considerar que desde 2004, los laboratorios comerciales de Estados Unidos deben transmitir todos los datos relacionados con la infección viral de los pacientes a las autoridades sanitarias gubernamentales. Sin embargo, la mayoría de los casos analizados (9150/9451) ocurrieron a partir de la temporada 2004-2005, posterior a la entrada en vigor de la norma.
De los 9510 casos, 58 fueron excluidos porque eran personas con un año de nacimiento anterior a 1918 (su estado de impronta no se puede determinar claramente) y otro caso porque el año de nacimiento se especificó incorrectamente. Así, se incluyeron 1 casos en el modelo de análisis.
En la primera etapa del modelado, se determinaron las probabilidades de impronta de los virus H1N1, H2N2 o H3N2, específicas para el año de nacimiento. Estas probabilidades reflejan el patrón de exposición a la influenza A en niños y su prevalencia por año.
La mayoría de las personas nacidas entre las pandemias de 1918 y 1957 se infectaron por primera vez con el subtipo H1N1. Casi todas las personas nacidas entre las pandemias de 1957 y 1968 estaban infectadas con el subtipo H2N2 (1А). Y desde 1968, el subtipo dominante del virus fue el H3N2, que se convirtió en la causa de infección de la mayoría de las personas del grupo demográfico joven.
A pesar de la prevalencia del H3N2, el H1N1 todavía ha circulado estacionalmente entre la población desde 1977, causando impronta en una proporción de personas nacidas desde mediados de los años 1970 (1А).
Si la impronta a nivel del subtipo AN determina la probabilidad de infección durante la influenza estacional, entonces la exposición a los subtipos AN H1 o H3 en la primera infancia debería proporcionar inmunidad de por vida a variantes más recientes del mismo subtipo AN. Si la inmunidad de impresión funciona en mayor medida contra ciertos tipos de NA (neuraminidasa), entonces la protección de por vida será característica de N1 o N2 (1V).
Si la impronta se basa en una NA más amplia, es decir Si se produce protección contra una gama más amplia de subtipos, los individuos con impronta H1 y H2 deben estar protegidos contra el H1N1 estacional moderno. Al mismo tiempo, las personas impresas con H3 estarán protegidas sólo del moderno H3N2 estacional (1V).
Los científicos señalan que la colinealidad (en términos generales, paralelismo) de las predicciones de varios modelos de impronta (1D-1I) era inevitable dada la limitada diversidad de subtipos antigénicos de influenza que circularon en la población durante el siglo pasado.
El papel más importante a la hora de diferenciar entre la impronta en el subtipo HA, el subtipo NA o el nivel de grupo HA lo desempeñan las personas de mediana edad que se infectaron por primera vez con H2N2 (1V).
Cada uno de los modelos probados utilizó una combinación lineal de infección relacionada con la edad (1S), e infección asociada con el año de nacimiento (1D-1F), para obtener la distribución de casos H1N1 o H3N2 (1G – 1I).
Se crearon un total de 4 modelos: el más simple contenía solo el factor edad, y los modelos más complejos agregaron factores de impresión en el nivel de subtipo HA, en el nivel de subtipo NA o en el nivel de grupo HA.
La curva del factor edad tiene la forma de una función escalonada en la que el riesgo relativo de infección se fijó en 1 en el grupo de edad de 0 a 4 años. Además del grupo de edad de primaria, también estaban los siguientes: 5 a 10, 11 a 17, 18 a 24, 25 a 31, 32 a 38, 39 a 45, 46 a 52, 53 a 59, 60 a 66, 67–73, 74– 80, 81+.
En los modelos que incluían efectos de impronta, se supuso que la proporción de individuos en cada año de nacimiento con impronta infantil protectora era proporcional a la reducción del riesgo de infección.
En el modelado también se tuvo en cuenta el factor de la evolución viral. Para ello, utilizamos datos que describían el progreso antigénico anual, que se definió como la distancia antigénica promedio entre cepas de un linaje viral particular (H1N1 antes de 2009, H1N1 después de 2009 y H3N2). La "distancia antigénica" entre dos cepas de influenza se utiliza como indicador de similitud en el fenotipo antigénico y posible protección cruzada inmune.
Para evaluar el impacto de la evolución antigénica en la distribución por edades de la epidemia, se probaron cambios en la proporción de casos en niños durante las estaciones en las que se produjeron fuertes cambios antigénicos.
Si el nivel de deriva antigénica es un factor crítico en el riesgo de infección relacionado con la edad, entonces la proporción de casos observados en niños debería estar asociada negativamente con el progreso antigénico anual. En otras palabras, las cepas que no han sufrido cambios antigénicos significativos con respecto a la temporada anterior no deberían poder escapar de la inmunidad preexistente en adultos con experiencia inmunológica. Estas cepas serán más activas entre poblaciones sin experiencia inmunológica, es decir, entre los niños.
Resultados de la investigación
El análisis de los datos por año mostró que el H3N2 estacional fue la principal causa de infección entre las poblaciones de mayor edad, mientras que el H1N1 afectó a personas de mediana edad y jóvenes (imagen n.° 2).
Imagen No. 2: Distribución de influenza H1N1 y H3N2 por edad en diferentes periodos de tiempo.
Este patrón estaba presente tanto en los datos anteriores como posteriores a la pandemia de 2009.
Los datos mostraron que la impresión en el nivel del subtipo NA predomina sobre la impresión en el nivel del subtipo HA (ΔAIC = 34.54). Al mismo tiempo, hubo una ausencia casi total de impronta a nivel del grupo HA (ΔAIC = 249.06), así como una ausencia total de impronta (ΔAIC = 385.42).
Imagen #3: Evaluación del ajuste de los modelos a los datos de la investigación.
Evaluación visual del ajuste del modelo (3C и 3D) confirmaron que los modelos que contienen efectos de impresión en niveles estrechos de subtipos de NA o HA proporcionaron el mejor ajuste a los datos utilizados en el estudio. El hecho de que el modelo en el que la impronta está ausente no pueda respaldarse con datos sugiere que la impronta es un aspecto de importancia crítica en el desarrollo de la inmunidad en la población adulta en relación con los subtipos de influenza estacional. Sin embargo, la impronta funciona en una especialización muy limitada, es decir, actúa exclusivamente sobre un subtipo específico y no sobre todo el espectro de subtipos de influenza.
Cuadro No. 2: evaluación del ajuste de los modelos a los datos de la investigación.
Después de controlar la distribución demográfica por edad, el riesgo estimado relacionado con la edad fue mayor en niños y adultos mayores, lo que es consistente con la acumulación de memoria inmune en la infancia y una función inmune debilitada en los adultos mayores (al menos). 3А Se muestra una curva aproximada del mejor modelo). Las estimaciones de los parámetros de impresión fueron inferiores a uno, lo que indica una ligera reducción en el riesgo relativo (Tabla 2). En el mejor modelo, la reducción estimada del riesgo relativo de la impronta infantil fue mayor para el H1N1 (0.34; IC del 95 %: 0.29–0.42) que para el H3N2 (0.71; IC del 95 %: 0.62–0.82).
Para probar la influencia de la evolución viral en la distribución por edades del riesgo de infección, los investigadores buscaron una disminución en la proporción de infecciones entre los niños durante los períodos asociados con el cambio antigénico, cuando las cepas con una alta deriva antigénica eran más efectivas para infectar a adultos con experiencia inmunológica.
El análisis de los datos mostró una pequeña asociación negativa pero no significativa entre el aumento anual de la actividad antigénica y la proporción de casos de H3N2 observados en niños (4А).
Imagen No. 4: influencia de la evolución viral en el factor de riesgo de infección relacionado con la edad.
Sin embargo, no se encontró una relación clara entre los cambios antigénicos y la proporción de casos observados en niños mayores de 10 años y en adultos. Si la evolución viral desempeñara un papel importante en esta distribución, el resultado sería una evidencia más clara de la influencia evolutiva entre los adultos, no sólo al comparar adultos y niños menores de 10 años.
Además, si el grado de cambio evolutivo viral es dominante para las diferencias específicas de subtipo en las distribuciones de edades epidémicas, entonces cuando los subtipos H1N1 y H3N2 muestran tasas similares de propagación anual de antígenos, sus distribuciones de infecciones por edades deberían parecer más similares.
Para un conocimiento más detallado de los matices del estudio, recomiendo mirar .
El acto final
En este trabajo, los científicos analizaron datos epidemiológicos sobre casos de infección por H1N1, H3N2 y H2N2. El análisis de los datos mostró una relación clara entre la impronta en la infancia y el riesgo de infección en la edad adulta. En otras palabras, si un niño de unos 50 años se infectó cuando el H1N1 estaba circulando y el H3N2 no estaba presente, entonces en la edad adulta la probabilidad de infectarse con el H3N2 será mucho mayor que la probabilidad de contraer el H1N1.
La principal conclusión de este estudio es que es importante no sólo lo que sufrió una persona en la infancia, sino también en qué secuencia. La memoria inmune, que se desarrolla a lo largo de la vida, "registra" activamente los datos de las primeras infecciones virales, lo que contribuye a contrarrestarlas de manera más eficaz en la edad adulta.
Los científicos esperan que su trabajo permita predecir mejor qué grupos de edad son más susceptibles a los efectos de qué subtipos de influenza. Este conocimiento puede ayudar a prevenir la propagación de epidemias, especialmente si es necesario distribuir un número limitado de vacunas a la población.
Esta investigación no tiene como objetivo encontrar súper curas para ningún tipo de gripe, aunque sería fantástico. Su objetivo es lo que es mucho más real e importante en este momento: prevenir la propagación de infecciones. Si no podemos deshacernos del virus instantáneamente, entonces debemos contar con todas las herramientas posibles para contenerlo. Uno de los aliados más fieles de cualquier epidemia es la actitud negligente hacia ella tanto por parte del Estado en general como de cada persona en particular. Por supuesto, el pánico no es necesario, porque sólo puede empeorar las cosas, pero las precauciones nunca hacen daño.
¡Gracias por leer, mantén la curiosidad, cuídate a ti mismo y a tus seres queridos y que tengas un excelente fin de semana, muchachos! 🙂
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Fuente: habr.com