Käesoleva COVID-19 pandeemia ajal on ilmnenud palju probleeme, millele häkkerid hea meelega rünnakule asusid. Alates 3D-printeriga valmistatud näomaskidest ja isevalmistatud meditsiinilistest maskidest kuni täislahenduste asendamiseni mehhaanilise kunstliku kopsu ventilatsiooniseadmisega – see ideede vool innustas ja rõõmustas. Samal ajal on tehtud katseid edasi liikuda ka teistes valdkondades: teadusuuringutes, mis keskenduvad otse viiruse endaga võitlemisele.
Ilmselt on suurim potentsiaal praeguse pandeemia peatamiseks ja võimalike tulevaste pandeemiate ennetamiseks lähenemisel, mis püüab jõuda probleemi tuumani. See lähenemine, mis kuulub kategooriasse "tunne oma vaenlast", järgib arvutusprojekt Folding@Home. Miljonid inimesed on projektis registreerunud ja annetavad osa oma protsessorite ja GPU-de arvutusvõimsusest, luues seeläbi ajaloo suurima [jaotatud] superarvuti.
Aga milleks täpselt kasutatakse kõiki neid eksafloppe? Miks on vaja suunata selliseid arvutusvõime? ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Esiteks, kõige olulisem: miks on valgud vajalikud?
Valgud on elutsükli jaoks hädavajalikud struktuurid. Need ei anna mitte ainult ehitusmaterjali rakkudele, vaid toimivad ka kõigi biokeemiliste reaktsioonide praktiliste katalüsaatoritena. Valgud, olgu nad või , on pikad ahelad , mis on paigutatud kindlasse järjekorda. Valgute funktsioonid määravad, millised aminoolhapped asuvad teatud kohtades valgis. Kui näiteks valgule on vajalik seonduda positiivselt laetud molekuliga, peab seondumiskoht olema täidetud negatiivselt laetud aminohapetega.
Kuna valgud saavad oma struktuuri, mis määrab nende funktsiooni, mõistmiseks tuleb tutvuda molekulaarbioloogia ja rakus toimiva infovooga.
Valkude tootmine ehk algab protsessist . Transkriptsiooniprotsessi ajal osaliselt lahti keeratud DNA kahekordne spiraal, mis sisaldab rakku geneetilist teavet, annab juurdepääsu DNA aluseinele ensüümile nimega RNA-polümeraasi ülesanne on teha RNA koopia, st transkriptsioon, geenist. See geeni koopia nimega (mRNA) on üksik molekul, mis sobib ideaalselt rakkude siseste valgutehaste juhtimiseks, , mis tegelevad valkude tootmise või kaudu.
Ribosoomid toimivad nagu kokkupanemise seadmed – nad haaravad mRNA mustri ja seostavad selle teiste väikeste RNA fragmentidega, (tRNA). Igal tRNA-l on kaks aktiivset ala – kolm nukleotiidi sisaldav osa, mida nimetatakse , mis peab sobima vastavate mRNA koodonitega, ja ala, mis seondub selle koodoni spetsiifilise aminohappega. . Tõlke ajal püüavad tRNA molekulid ribosoomis juhuslikult sobituda mRNA-ga antikoodonite abil. Kui see õnnestub, seondub tRNA molekul oma aminohappe eelneva aminohappega, moodustades järgmise lüli aminohapete ahelas, mida kodeerib mRNA.
See aminohapete järjestus on valgu struktuuri hierarhia esimene tase, seega nimetatakse seda . Kogu valgu kolmemõõtmeline struktuur ja selle funktsioon tulenevad otseselt esmasest struktuurist ning sõltuvad iga aminohappe erinevatest omadustest ja nende omavahelistest interaktsioonidest. Ilma nende keemiliste omaduste ja aminohapete interaktsioonideta jääksid lihtsalt lineaarseteks järjestusteks ilma kolmemõõtmelise struktuurita. Seda on võimalik näha iga kord toidu valmistamise ajal – selles protsessis toimub valgustruktuuride kolmemõõtmeline .
Valkude osade vahelised kauged sidemed
Järgvale kolmemõõtmelisele struktuuritasemele, mis ületab esmase, anti elegantselt nime . Sellesse kuuluvad vesinikussidemed aminohapete vahel, mis on suhteliselt lähedased. Nende stabiliseerivate interaktsioonide põhiolemus seisneb kahes asjas: ja . Alfa-spiral loob tihedalt keeruliselt polüpeptiidi osa, samas kui beetaleht on sile ja lai ala. Mõlemal struktuuril on nii struktuursed kui ka funktsionaalsed omadused, mis sõltuvad nende koostisosade aminohapete omadustest. Näiteks, kui alfa-spiral koosneb peamiselt hüdrofiilsetest aminohapetest, nagu või , siis on tõenäoliselt, et see osaleb veereaktsioonides.
Alfa-spiraalid ja beeta-lehed valkudes. Vesiniksidemed moodustuvad valgu ekspressiooni ajal.
Need kaks struktuuri ja nende kombinatsioonid moodustavad järgmise valgu struktuuri taseme — . Erinevalt lihtsatest teise tasandi fragmentidest, mõjutab kolmandat struktuuri peamiselt hüdrofoobsus. Enamikus valkudes asuvad hüdrofoobsete aminohapete, nagu või , keskpunktides ja vesi välistatakse sealt „rasvase“ iseloomu tõttu. Need struktuurid esinevad sageli transmembraansetes valkudes, mis on integreeritud rakku ümbritsevasse kahekordse lipiidikihiga membraanile. Valkude hüdrofoobsed osad jäävad termodünaamiliselt stabiilseks membraani rasvase osa sees, samas kui valgu hüdrofiilsed osad puutuvad kokku vees keskkonna mõlemal küljel.
Kolmandate struktuuride stabiilsust tagavad ka pika vahemaa suhted aminohapete vahel. Klassikaliseks näiteks sellisteks sidemeteks on , mis tekib sageli kahe tsüstiini radikaali vahel. Kui olete juuksuris käies kogenud lõhna, mis meenutas rancide mune, siis oli see osaline denaturatsioon juustes leiduvast keratiinist, mille käigus vähendatakse disulfid sidemeid väävlit sisaldavate segu abil.
Kolmandat struktuuri stabiliseerivad pika vahemaa interaktsioonid, nagu hüdrofoobsus või disulfid-sidemed.
Disulfid-sidemed võivad tekkida radikaalide vahel ühes polüpeptiidahelas või kahe erineva polüpeptiidahelas. Erinevate ahelate vahel toimuvad interaktsioonid moodustavad tasandi valgu struktuuri. Hämmastav näide neljandast struktuurist on teie vere sees. Iga hemoglobiini molekul koosneb neljast samasugusest globiinist, valgu osast, millest igaüht hoitakse teatud asendis polüpeptiidi sees disulfiidsildade abil ja mis on seotud rauda sisaldava heemi molekuliga. Kõik neli globiini on omavahel seotud inter-molekulaarsete disulfiidsildadega ja kogu molekul seondub üheaegselt mitme õhumolekuliga, kuni nelja, ning suudab neid vajadusel vabastada.
Struktuuride modelleerimine haiguse ravimise otsingutel
Polüpeptiidahelad hakkavad võtma lõplikku vormi translaatsiooni ajal, kui kasvav ahel väljub ribosoomist – umbes nagu sulamiga traadi lõik võib kuumutamisel võtta keerulisi vorme. Kuid, nagu alati bioloogias, pole kõik nii lihtne.
Paljudes rakkudes allutatakse enne translaatsiooni transkribeeritud geenid tõsisele redigeerimisele, mis muudab valgu põhistruktuuri võrreldes geeni puhta aluste järjestusega. Samuti toetuvad translaatsioonimehhanismid sageli molekulaarsetele kaaslastele, valkudele, mis seonduvad ajutiselt tekkiva polüpeptiidahelaga ja ei lase tal võtta mingit vahepealset vormi, millest nad hiljem ei saa minna lõplikku.
See viib meid sinna, et valgu lõpliku kuju ennustamine ei ole triviaalne ülesanne. Aastakümneid oli ainus viis valkude struktuuri uurimiseks füüsikalised meetodid nagu röntgenkristallograafia. Alles 1960. aastate lõpuks hakkasid biofüüsikalised keemikud looma arvutimudeleid valgu voldimisest, keskendudes peamiselt sekundaarse struktuuri modelleerimisele. Need meetodid ja nende järeltulijad vajavad tohututes kogustes sisendandmeid, lisaks esmasele struktuurile – näiteks aminohapete sidumisnurkade tabelid, hüdrofoobsuse loendid, laetud olekud ja isegi struktuuri ja funktsiooni säilitamine evolutsioonilistes ajaraamides – kõik selleks, et aimata, milline näeb välja lõplik valk.
Tänapäeva arvutusmeetodid sekundaarse struktuuri ennustamiseks, mis toimivad näiteks Folding@Home võrgus, saavutavad umbes 80% täpsuse – mis on üsna hea, arvestades ülesande keerukust. Ennustavate mudelitega saadud andmed selliste valkude kohta nagu SARS-CoV-2 okasvalk, koostatakse viiruse füüsilise uurimise andmetega. Lõpuks on võimalik saada valgu täpne struktuur ja võib-olla mõista, kuidas viirus kinnitub retseptoritele. inimese hingamisteedes, mis viivad sisse keha. Kui suudame selle struktuuri lahti harutada, suudame tõenäoliselt leida ravimeid, mis takistavad seondumist ja ennetavad nakatumist.
Valgu foldingu uuringud on meie arusaamise tuum paljusid haigusi ja nakkusi silmas pidades, et isegi kui leiame Folding@Home võrgus viisi COVID-19 vastu võitlemiseks, mille plahvatuslikku kasvu oleme viimasel ajal tunnistanud, ei jää see võrgustik kaua tööta. See on teadusuuringute tööriist, mis sobib suurepäraselt valgemudelite uurimiseks, mis on seotud kümnete haigustega, mis on seotud valkude vale foldimisega – näiteks Alzheimeri tõvega või Krütsfeldt-Jakobi haiguse variandiga, mida sageli valesti nimetatakse lehma hulluseks. Ja kui uue viiruse ilmumine on vältimatu, oleme juba valmis uuesti võitluseks asuma.
Allikas: habr.com
