Immunoloogiline sisenemine lapsepõlves: viiruskaitse päritolu

Peaaegu igaüks meist on kuulnud või lugenud uudiseid levivast koroonaviirusest. Nagu iga teise haiguse puhul, on uue viirusega võitlemisel oluline varajane diagnoosimine. Kuid kaugelki kõik nakkuse saanud inimesed ei näita samu sümptomeid, ja isegi lennujaamades viiruse tuvastamiseks mõeldud skannerid ei suuda alati haigeid reisijate seas tuvastada. Tõstatub küsimus — miks üks ja sama viirus avaldub erinevates inimestes erinevalt? Loomulikult on esimene vastus — immuunsüsteem. Kuid see ei ole ainus oluline parameeter, mis mõjutab sümptomite muutlikkust ja haiguse tõsidust. Californias ja Arizonas asuvate ülikoolide teadlased on selgitanud, et viirustele vastupanuvõime sõltub mitte ainult sellest, milliste gripialadega inimene elus on haige olnud, vaid ka nende järjestusest. Mida teadlased täpselt avastasid, milliseid meetodeid uuringus kasutati ja kuidas see töö aitab tulevikus epideemiatega võidelda? Vastused nendele küsimustele leiate meie uurimismeeskonna aruandest. Lähme edasi.

Uuringu alus

Kuidas me teame, erinevatel inimestel avaldub gripp erinevalt. Inimfaktori (immuunsüsteem, viirusevastased ravimid, ennetusmeetmed jne) kõrval on oluline aspekt ka viirus ise, täpsemalt selle alatüüp, millega erinev inimene on nakatunud. Igal alatüübil on oma omadused, sealhulgas nende mõju erinevatele demograafilistele rühmadele. Teadlased märgivad, et H1N1 („sigade gripp“) ja H3N2 (Hongkongi gripp), mis on hetkel kõige levinumad, mõjutavad inimesi erinevas vanuses erinevalt: H3N2 on peamine raskete haigusjuhtude põhjustaja eakate seas ning sellele omistatakse ka enamus surmajuhtumeid; H1N1 on vähem surmav, kuid nakatab kõige sagedamini keskealisi ja noori inimesi.

Sellised erinevused võivad tuleneda nii viiruste evolutsioonikiirusest kui ka erinevustest immuunimpritsemises* lastel.

Immunoloogiline imprinting* on omamoodi immuunsüsteemi pikaajaline mälu, mis kujuneb häiritud viiruslike rünnakute ja organismi reaktsioonide põhjal.

Selles uuringus viisid teadlased läbi epideemiaandmete analüüsi, et selgitada välja, kas lapsepõlves toimuv imprinting mõjutab hooajalise gripi epideemiaid ja kui jah, siis kas see toimub peamiselt läbi homoalamtüübilise* immuunmälu või laiema heteroalamtüübilise* mälu.

Homoalamtüübiline immuunsus* — hooajaliste A-tüüpi gripiviirustega nakatumine aitab kaasa immuunkaitse arengule konkreetse viirusetüübi vastu.

Heteroalamtüübiline immuunsus* — hooajaliste A-tüüpi gripiviirustega nakatumine aitab kaasa immuunkaitse arengule mitte-tüüpilistele viirusetüvede suhtes.

Teisisõnu, lapse immuunsus ja kõik, mida ta on läbi elanud, jätab oma jälje kogu eluks. Varasemad uuringud on näidanud, et täiskasvanutel on tugevam immuunsus nende viirusetüvede vastu, millega nad lastena nakatusid. Samuti on hiljuti leitud, et imprinting kaitseb uute linnugripi viirusetüvede vastu, mille hemagglutiniini (hemagglutinin, HA) filogeenset gruppi see kuulub, nagu ka esimese nakatumise ajal lapsepõlves.

Kuni hiljuti peeti kitsast ristkaitsva immuunsust, mis on spetsiifiline ühe HA alamtüübi variantidele, peamiseks kaitsemehhanismiks hooajalise gripi vastu. Siiski on uusi andmeid, mis viitavad sellele, et immuunsuse kujunemisele võivad mõjutada ka teiste gripi antigeenide mälud (näiteks neuraminidaas, NA). Alates 1918. aastast on inimeste seas registreeritud kolm HA alamtüüpi: H1, H2 ja H3. H1 ja H2 kuuluvad filogeensesse gruppi 1, samas kui H3 kuulub gruppi 2.

Kui võtta arvesse, et imprinting ilmselt põhjustab mitmeid muutusi immuunmälu, siis võib eeldada, et neil muutustel on teatud hierarhia.

Teadlased märkisid, et alates 1977. aastast on elanikkonna seas ringelnud kaks A-grippi alamtüüpi — H1N1 ja H3N2. Samas olid nakkuse demograafilised erinevused ja sümptomaatika piisavalt selged, kuid halvasti uuritud. Need erinevused võivad olla seotud lapsepõlve impringimisega: eakad inimesed on tõenäoliselt lapsepõlves kokku puutunud H1N1-iga (alates 1918. aastast kuni 1975. aastani oli see ainus alamtüüp, mis inimestes ringles). Seetõttu on neil inimestel hetkel paremad kaitsemehhanismid tänapäevaste hooajaliste viirusetüvede vastu. Sarnaselt on noortel inimestel kõrgeim tõenäosus, et lapsepõlves on nad kokku puutunud uuema H3N2-ega (pilt nr 1), mis vastab suhteliselt madalale kliiniliselt registreeritud H3N2 juhtumite arvule selles demograafilises grupis.

Pilt nr 1: immuunsuse sõltuvuse mudelite variandid impringimisest lapsepõlves ja viirusetüvede evolutsiooni tegurist.

Teiselt poolt võivad need erinevused olla seotud viiruste alamtüüpide evolutsiooniga. Näiteks H3N2 demonstreerib kiiremat ujumist* oma antigeense fenotüübi osas kui H1N1.

Antigeense ujuvuse* — viiruste immuunfaktoreid mõjutavate pindade muutused.

Seetõttu võib H3N2 paremini vältida varem moodustatud immuunsust immunoloogiliselt kogenud (varem haigestunud) täiskasvanud inimestel, samas kui H1N1 võib olla suhteliselt piiratud oma mõjuvõimes tugevalt immunoloogiliselt kogenematutele (varem haigestumata) lastele.

Kõikide võimalike hüpoteeside kontrollimiseks viisid teadlased läbi epideemioloogiliste andmete analüüsi, luues tõenäosusfunktsioone igale statistilise mudeli variandile, mille võrdlemine viidi läbi Akaike teabe kriteeriumi (AIC) abil.

Samuti viidi läbi täiendav analüüs hüpoteesile, mille kohaselt ei ole erinevused tingitud impringimisest, vaid viiruste evolutsioonist.

Uuringuks valmistumine

Hüpoteeside modelleerimisel kasutati Arizona osariigi tervishoiuosakonna (ADHS) andmeid, sealhulgas 9510 hooajalise H1N1 ja H3N2 juhtumit üle kogu osariigi. Ligikaudu 76% registreeritud juhtumitest registreeriti haiglates ja laboratooriumides, ülejäänud juhtumid ei olnud laborites täpsustatud. Samuti on teada, et umbes pooled laboratoorselt tuvastatud juhtumitest olid piisavalt tõsised, mis viis haiglaravini.

Uuringus kasutatud andmed katab 22 aasta perioodi: gripi hooajast 1993–1994 kuni hooajani 2014–2015. Tuleb märkida, et valimi suurus kasvas pärast 2009. aasta pandeemiat järsult, seega see periood jäeti valimist välja (tabel nr 1).

Tabel nr 1: epidemioloogilised andmed ajavahemikus 1993 kuni 2015 seoses registreeritud H1N1 ja H3N2 viiruse juhtumitega.

Samuti on oluline arvestada, et alates 2004. aastast olid USA kommertslaboratooriumid kohustatud edastama kõik andmed viirusnakkuse kohta riiklikele tervishoiuasutustele. Siiski jälgiti enamikku analüüsitud juhtumitest (9150/9451) alates hooajast 2004–2005, juba pärast seda, kui reegel jõustus.

Kokku 9510 juhtumist välistati 58, kuna need olid inimesed, kes sündisid enne 1918. aastat (nende imprintfilmide staatust ei saa üheselt määrata), ja veel 1 juhtum vale sünniaasta tõttu. Seega jõudis analüüsimudeli 9541 juhtumist.

Modelleerimise esimeses etapis määrati tõenäosused, mis on seotud H1N1, H2N2 või H3N2 viirusetüüpidega, mis sõltuvad sünniaastast. Need tõenäosused kajastavad gripi A mõju lastele ja selle levikut aastate lõikes.

Enamik inimesi, kes sündisid ajavahemikus 1918 ja 1957, nakatus esmakordselt just H1N1 alamtüübiga. Inimesed, kes sündisid ajavahemikus 1957–1968, nakatusid peaaegu kõik H2N2 alamtüübiga (1A). Alates 1968. aastast oli viiruse dominandiks H3N2, mis põhjustas nakkusi enamiku noorest demograafilisest rühmast.

Hoolimata H3N2 levikust on H1N1 siiski hooajaliselt ringlemas inimesete seas alates 1977. aastast, põhjustades imprintfilmide tekkimist osal juhtumist, kes on sündinud 1970ndate keskpaiku (1A).

Kui HA alamtüüpide imprintimine kujutab endast nakkusohtu hooajalise gripi ajal, siis peaks HA tüüpide H1 või H3 kokkupuude varases lapsepõlves tagama eluaegse immuunsuse selle sama HA alamtüübi uuematele sortidele. Kui imprintimisimmuunsus töötab peamiselt teatud NA (neuraminidaasi) tüüpide vastu, siis eluaegne kaitse iseloomustab N1 või N2.1B).

Kui imprintimine põhineb ulatuslikumal NA-l, st kaitse ulatuslikuma alamtüüpide spektri vastu, siis peaksid H1 ja H2 imprintimisega inimesed olema kaitstud tänapäeva hooajalise H1N1 vastu. Samal ajal on H3 imprintimisega inimesed kaitstud ainult tänapäeva hooajalise H3N2 vastu.1B).

Teadlased märgivad, et erinevate imprintimise mudelite ennustuste koordineeritus (jämedalt öeldes, paralleelsus) oli vältimatu, arvestades viiruse antigeenide alamtüüpide piiratud mitmekesisust, mis on viimase sajandi jooksul elanikkonnas levinud.1D—1I) oli vältimatu, arvestades viimase sajandi jooksul elanikkonnas levinud piiratud antigeensete alamtüüpide mitmekesisust.

Olulist rolli HA alamtüüpide, NA alamtüüpide või HA rühmade vahelise eristumise osas mängivad keskealised inimesed, kes nakatusid esmakordselt juuri H2N2.1B).

Iga testitud mudel kasutas vanusega seotud nakatumise lineaarset kombinatsiooni,1C), ja sünniaastaga seotud nakatumist,1D—1F), et saada H1N1 või H3N2 juhtumite jaotust.1G – 1I).

Kokku koostati 4 mudelit: kõige lihtsam sisaldas ainult vanusefaktorit, samas kui keerukamates mudelites lisati HA alamtüüpide, NA alamtüüpide või HA rühmade imprintimise tegurid.

Vanusefakti kõver omab astmelise funktsiooni kuju, kus nakatumise suhteline risk on määratud 1 vanuserühmas 0–4. Peale esialgse vanuserühma olid veel järgnevad: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.

Mudelite, mis sisaldasid imprintimise efekte, puhul arvati, et iga sünniaasta inimeste osakaal, kellel on lapsepõlves kaitsev imprintimine, on proportsionaalne nakkusohtu vähendavate riskide vähenemisega.

Modelleerimisel arvestati ka viirusliku evolutsiooni tegurit. Selleks kasutati andmeid, mis kirjeldasid aastast antigeense edusamme, mida määratleti kui antigeense vahemaa keskmine teatud viirusliini (H1N1 enne 2009, H1N1 pärast 2009 ja H3N2) tüvede vahel. "Antigeenne kaugus" kahe gripitüve vahel kasutatakse antigeense fenotüübi sarnasusnäitena ja võimaliku ristimmuniteedi kaitsjana.

Antigeense evolutsiooni mõju epideemilisest vanusejaotusest hindamiseks viidi läbi kontroll muutuste osakaalu osas lastel aastatel, mil toimusid suured antigeensed muutused.

Kui antigeense drifi tase on otsustav tegur vanuseriski nakatumisel, peaks laste seas täheldatud juhtumite osakaal olema negatiivses seoses iga-aastase antigeense edusammuga. Teisisõnu, tüved, mis pole võrreldes eelmise hooajaga olulisi antigeenseid muutusi kogenud, peaksid olema võimetud vältima täiskasvanute eelnevaid immuunsust, kellel on immunoloogiline kogemus. Sellised tüved on populatsioonis, kellel puudub immunoloogiline kogemus, st laste seas, aktiivsemad.

Uuringu tulemused

Aastate kaupa andmete analüüs näitas, et hooajaline H3N2 oli peamine nakkusallikas eakatel, samas kui H1N1 haaras keskealisi ja noori inimesi (pilt nr 2).

Pilt nr 2: gripiviiruse H1N1 ja H3N2 vanusejaotus erinevates ajavahemikes.

See mustriga esines nii 2009. aasta pandeemia eelsetes andmetes kui ka pärast seda.

Andmed näitasid, et NA alamtüübi tasemel toimub peaaegu täielik allasurumine HA alamtüübi tasemel (ΔAIC = 34.54). Peaaegu puudus HA rühma tasemel allasurumine (ΔAIC = 249.06), nagu ka täielik allasurumine (ΔAIC = 385.42).

Pilt nr 3: mudelite vastavuse hindamine uuringu andmetele.

Mudelite visuaalne vastavuse hindamine (3C ja 3D) kinnitas, et mudelid, mis sisaldavad immuniseerimise efekte kitsastes NA või HA alamsortide tasemetes, pakuvad parimat kooskõla uuringus kasutatud andmetega. Fakt, et mudelit, kus immuniseerimine puudub, ei saa andmete poolt kinnitada, viitab sellele, et immuniseerimine on äärmiselt oluline aspekt täiskasvanute immuunsuse kujunemisel hooajaliste gripialamsortide suhtes. Siiski toimib immuniseerimine väga kitsas spetsialiseerumises, see tähendab, et see mõjutab ainult teatud alamsorti, mitte kogu gripialamsortide spektrit.

Tabel nr 2: mudelite vastavuse hindamine uuringu andmetele.

Pärast vanuselise demograafilise jaotuse arvestamist oli eeldatav vanuselaadne risk kõige kõrgem lastel ja eakatel, mis vastas immuunmälu kogunemisele lapsepõlves ja immuunfunktsiooni nõrgenemisele eakatel (l 3A on näidatud parima mudeli lähedane kõver). Immuniseerimise parameetrite hinnangud olid väiksemad kui üks, mis viitab teatud suhtelise riski vähenemisele (tabel nr 2). Parima mudeli raames oli eeldatav suhtelise riski vähenemine immuniseerimisest lapsepõlves tugevam H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) puhul kui H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).

Viiruse evolutsiooni mõju uurimiseks nakatumise vanuselise jaotuse kohta otsisid teadlased nakatumiste osakaalu vähenemist laste seas perioodides, mis on seotud antigeensete muutustega, kui kõrge antigeense triibu määraga tüved nakatasid effektiivselt immuunselt kogenud täiskasvanuid.

Andmete analüüs näitas väikest negatiivset, kuid ebaolulist seost aastase antigeense aktiivsuse suurenemise ja laste seas registreeritud H3N2 juhtumite osakaalu vahel (4A).

Pilt nr 4: viiruse evolutsiooni mõju vanuseriskifaktorile nakkumise puhul.

Kuid antigeensete muutuste ja juhtumite osakaalu vahel, mida täheldati lastele vanuses üle 10 aasta ja täiskasvanutele, ei olnud selget seost. Kui viiruse evolutsioonil oleks olnud põhifaktor selles jaotuses, siis oleks selgelt nähtavad tõendid evolutsioonilisest mõjust täiskasvanute seas, mitte ainult võrreldes alla 10-aastaste lastega.

Lisaks, kui viirusetüvede evolutsioonilised muutused on domineerivad alamtüüpide spetsiifilistes erinevustes epideemilise vanuse jaotuses, siis kui H1N1 ja H3N2 tüved näitavad sama antigene aastast aastat, peaks nende vanuse jaotused nakatumise juhtumites olema sarnasemad.

Kuna soovin üksikasjalikumalt uurimise nüansse, soovitan tutvuda teadlaste raportiga.

Epilog

Käesolevas töös on teadlased analüüsinud epidemioloogilisi andmeid H1N1, H3N2 ja H2N2 nakkusjuhtumite kohta. Andmete analüüs näitas selget seost lapsepõlves toimunud nakatumise ja nakatumise riski astme vahel täiskasvanueas. Teisisõnu, kui laps oli 50ndatel aastatel nakatunud, kui H1N1 oli ringluses ja H3N2 puudus, siis on täiskasvanueas tõenäosus nakatuda H3N2 palju suurem kui H1N1.

Käesoleva uurimuse peamine järeldus on, et oluline ei ole mitte ainult see, millega inimene lapsepõlves haigestus, vaid ka see, millises järjekorras. Elu jooksul kujunev immuunmälu "salvestab" esimesed viirusnakkused, mistõttu on täiskasvanueas tõhusam nendele viirustele vastust anda.

Teadlased loodavad, et nende töö aitab paremini ennustada, millised vanuserühmad on kalduvad teatud gripialamtüüpide mõju alla. Need teadmised võivad aidata vältida epideemiate levikut, eriti kui on vaja jagada piiratud arv vaktsiine elanikkonna vahel.

See uurimus ei püüa leida mingeid superravimeid gripi vastu, isegi kui see oleks suurepärane. See keskendub hoopis sellele, mis on hetkel palju realistlikum ja olulisem — nakkuse leviku tõkestamine. Kui me ei saa kohe viirusest vabaneda, peame olema varustatud kõigi võimalike vahenditega selle piiramiseks. Üheks kõige usaldusväärsemaks liitlaseks iga epideemia korral on mittehooliv suhtumine, nii riigi tasandil kui iga inimese enda poolt. Paanika ei ole loomulikult vajalik, sest see toob vaid kahju, kuid ettevaatusabinõud ei teeks kunagi paha.

Tänan tähelepanu eest, olge uudishimulikud, hoolige endast ja oma lähedastest ning toredat nädalavahetust, sõbrad! 🙂

Veidi reklaami 🙂

Aitäh, et olete meiega. Kas teile meeldivad meie artiklid? Kas soovite näha rohkem huvitavat sisu? Toetage meid, tellides teenuse või soovitades meid tuttavatele. Pilve VPS arendajatele alates $4.99, ainulaadne entry-level serverite analoog, mille oleme teie jaoks välja mõelnud: Kogu tõde VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps alates $19 või kuidas jagada serverit õigesti? (saadaval RAID1 ja RAID10 variandid, kuni 24 tuuma ja kuni 40GB DDR4).

Dell R730xd on Equinixi Tier IV andmekeskuses Amsterdamis kaks korda odavam? Ainult meie juures 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 TB alates $199 Hollandis! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — alates $99! Lugege sellest Kuidas luua ettevõtte tasemel infrastruktuuri, kasutades Dell R730xd E5-2650 v4 servereid, mille hind on 9000 eurot, taskukohase hinna eest?

Allikas: habr.com