Egungo COVID-19 pandemiak arazo asko sortu ditu hacker-ek pozik erasotzen dituztenak. 3D inprimatutako aurpegiko ezkutuetatik eta etxeko medikuntzako maskaretatik hasi eta haizagailu mekaniko osoa ordezkatu arte, ideien fluxua inspiratzailea eta bihotz-berogarria izan zen. Aldi berean, beste arlo batean aurrera egiteko saiakerak egon ziren: birusari berari aurre egiteko ikerketetan.
Antza denez, egungo pandemia geldiarazteko eta ondorengo guztiak gainditzeko potentzial handiena arazoaren sustrairaino iristen saiatzen den planteamendu batean datza. "Ezagutu zure etsaia" ikuspegi hau Folding@Home informatika proiektuak hartzen du. Milioika lagunek izena eman dute proiektuan eta beren prozesadoreen eta GPUen prozesatzeko ahalmenaren zati bat ematen ari dira, horrela historiako [banatutako] superordenagailurik handiena sortuz.
Baina zertarako erabiltzen dira zehazki exaflop horiek guztiak? Zergatik da beharrezkoa informatika ahalmen hori botatzea ? Zer nolako biokimika dago lanean hemen, zergatik tolestu behar dira proteinek? Hona hemen proteina tolestearen ikuspegi orokorra: zer den, nola gertatzen den eta zergatik den garrantzitsua.
Lehenik eta behin, garrantzitsuena: zergatik behar dira proteinak?
Proteinak ezinbesteko egiturak dira. Zelulen eraikuntzarako materiala ez ezik, ia erreakzio biokimiko guztien katalizatzaile entzima gisa ere balio dute. Urtxintxak, izan edo , kate luzeak dira , sekuentzia jakin batean kokatuta. Proteinen funtzioak zehazten dira zein aminoazido dauden proteinaren leku jakin batzuetan. Adibidez, proteina bat positiboki kargatutako molekula batera lotu behar bada, lotze-gunea karga negatiboko aminoazidoz bete behar da.
Proteinek beren funtzioa zehazten duen egitura nola lortzen duten ulertzeko, biologia molekularraren eta zelularen informazio-fluxuaren oinarriak aztertu behar ditugu.
Ekoizpena, edo proteinak prozesuarekin hasten dira . Transkripzioan zehar, zelularen informazio genetikoa duen DNA helize bikoitza partzialki askatzen da, eta ADNaren nitrogeno-baseak izeneko entzima baten eskura egon daitezke. . RNA polimerasaren lana gene baten RNA kopia edo transkripzioa egitea da. Gene baten kopia hau izenekoa (mRNA), zelula barneko proteina fabrikak kontrolatzeko aproposa den molekula bakarra da, ekoizpenean aritzen direnak, edo proteinak.
Erribosomek muntatzeko makinak bezala jokatzen dute: mRNA txantiloia hartzen dute eta beste RNA zati txiki batzuekin lotzen dute. (ARNt). tRNA bakoitzak bi eskualde aktibo ditu - deitzen den hiru oinarriko atal bat , mRNAri dagozkion kodoiekin bat etorri behar duena, eta horretarako berariazko aminoazido bat lotzeko gune batekin. . Itzulpenean, erribosomako tRNA molekulak ausaz saiatzen dira mRNAra lotzen, antidonteen bidez. Arrakasta izanez gero, tRNA molekulak bere aminoazidoa aurrekoari lotzen dio, mRNAk kodetutako aminoazidoen katearen hurrengo lotura osatuz.
Aminoazidoen sekuentzia hau proteinen egitura-hierarkiaren lehen maila da, horregatik deitzen zaio. . Proteina baten hiru dimentsioko egitura osoa eta bere funtzioak egitura primariotik zuzenean eratorritakoak dira, eta aminoazido bakoitzaren propietate ezberdinen eta elkarren arteko elkarrekintzen araberakoak dira. Propietate kimiko eta aminoazido interakzio horiek gabe, hiru dimentsioko egiturarik gabeko segida linealak geratuko lirateke. Hau janaria prestatzen duzun bakoitzean ikus daiteke - prozesu honetan termikoa dago proteinen hiru dimentsioko egitura.
Proteina zatien irismen luzeko loturak
Hiru dimentsioko egituraren hurrengo mailari, lehen mailakoa baino haratago, izen adimentsu bat eman zitzaion . Ekintza nahiko hurbileko aminoazidoen arteko hidrogeno-loturak biltzen ditu. Interakzio egonkortzaile hauen funtsa bi gauzatara dator: ΠΈ . Alfa helizeak polipeptidoaren ondo kiribildutako eskualdea osatzen du, eta beta xaflak eskualde leuna eta zabala osatzen du. Bi formazioek propietate estrukturalak eta funtzionalak dituzte, osatzen dituzten aminoazidoen ezaugarrien arabera. Adibidez, alfa helizea batez ere aminoazido hidrofilikoz osatuta badago, adibidez edo , orduan, ziurrenik, ur-erreakzioetan parte hartuko du.
Alfa-helizeak eta beta-orriak proteinetan. Proteinen adierazpenean hidrogeno-loturak sortzen dira.
Bi egitura hauek eta haien konbinazioak proteinen egituraren hurrengo maila osatzen dute. . Egitura sekundarioaren zati sinpleak ez bezala, egitura tertziarioak hidrofobikotasunaren eragina du nagusiki. Proteina gehienen zentroek aminoazido oso hidrofoboak dituzte, esaterako edo , eta ura hortik kanpo geratzen da erradikalen izaera "koipetsua" dela eta. Egitura hauek sarritan agertzen dira zelulak inguratzen dituen geruza bikoitz lipidikoen mintzean txertatutako mintz-transmiko proteinetan. Proteinen eskualde hidrofoboak termodinamikoki egonkorrak dira mintzaren gantz-zatiaren barruan, proteinaren eskualde hidrofiloak bi aldeetatik ur-ingurunera jasaten diren bitartean.
Era berean, egitura tertziarioen egonkortasuna aminoazidoen arteko distantzia luzeko loturek bermatzen dute. Horrelako konexioen adibide klasiko bat da sarritan bi zisteina erradikalen artean gertatzen da. Ile-apaindegi batean arrautza ustelak bezalako zerbait usaintzen bazenuen bezeroaren ilearen perm prozedura batean, orduan ilean dagoen keratinaren egitura tertziarioaren desnaturalizazio partziala izan zen, hau da, disulfuro-loturak murrizteko. sufrea duten laguntza nahasketak.
Hirugarren egitura egonkortzen da irismen luzeko elkarreraginekin, hala nola hidrofobikotasuna edo disulfuro loturak
Disulfuro-loturak sor daitezke artean kate polipeptidiko bereko erradikalak, edo kate oso desberdinetako zisteinen artean. Kate ezberdinen arteko elkarrekintzak sortzen dira proteinaren egitura maila. Egitura kuaternarioaren adibide bikaina da zure odolean dago. Hemoglobina molekula bakoitzak lau globina berdinez osatuta dago, proteina-zatiz, horietako bakoitza polipeptidoaren barruan posizio zehatz batean mantentzen den zubi disulfuroen bidez, eta burdina duen heme molekula batekin ere lotuta dago. Lau globinak molekularteko zubi disulfuroen bidez konektatzen dira, eta molekula osoa hainbat aire molekularekin lotzen da aldi berean, lau arte, eta behar bezala askatzeko gai da.
Egiturak modelatzea gaixotasunaren sendabidearen bila
Polipeptido-kateak bere azken forman tolesten hasten dira itzulpenean, hazten ari den katea erribosomatik irteten den heinean, memoria-aleazio-hari zati batek berotzean forma konplexuak har ditzakeen antzera. Hala ere, biologian beti bezala, gauzak ez dira hain sinpleak.
Zelula askotan, transskribatutako geneek edizio zabala egiten dute itzulpena baino lehen, proteinaren oinarrizko egitura nabarmen aldatuz genearen base-sekuentzia hutsarekin alderatuta. Kasu honetan, translazio-mekanismoek sarritan txaperona molekularren laguntza eskatzen dute, aldi baterako kate polipeptidiko jaioberriari lotzen zaizkion eta tarteko edozein forma har dezan eragozten duten proteinak, eta, ondoren, ezin izango dute azkenekora pasatu.
Horrek guztiak esan nahi du proteina baten azken forma iragartzea ez dela lan hutsala. Hamarkadetan, proteinen egitura aztertzeko modu bakarra X izpien kristalografia bezalako metodo fisikoak izan ziren. 1960ko hamarkadaren amaierara arte ez ziren kimikari biofisikoak proteina tolestearen eredu konputazionalak eraikitzen hasi, batez ere egitura sekundarioaren modelizazioan zentratuz. Metodo hauek eta haien ondorengoek sarrerako datu kopuru izugarriak behar dituzte egitura primarioaz gain -adibidez, aminoazidoen lotura-angeluen taulak, hidrofobikotasun-zerrendak, karga-egoerak eta baita egitura eta funtzioaren kontserbazioa ere eboluzio-eskaletan zehar-. asmatu zer gertatuko den azken proteina dirudi.
Bigarren mailako egitura iragartzeko gaur egungo metodo konputazionalak, hala nola Folding@Home sarean exekutatzen direnak, %80 inguruko zehaztasunarekin funtzionatzen dute, eta hori nahiko ona da arazoaren konplexutasuna kontuan hartuta. SARS-CoV-2 spike proteina bezalako proteinen eredu iragarleek sortutako datuak birusaren azterketa fisikoen datuekin alderatuko dira. Ondorioz, proteinaren egitura zehatza lortu eta, agian, birusa hartzaileei nola lotzen den ulertu ahal izango da. gorputzera sartzen diren arnasbideetan kokatzen den pertsona. Egitura hori asmatzen badugu, baliteke lotura blokeatzen duten eta infekzioa saihesten duten sendagaiak aurkitzea.
Proteinen tolestearen ikerketa hainbeste gaixotasun eta infekzioren ulermenaren oinarrian dago, nahiz eta Folding@Home sarea erabiltzen dugunean COVID-19 nola garaitu jakiteko, azkenaldian hazkuntzan lehertzen ikusi duguna, sareak egingo du. ez egon luzaroan alferrik. Ikerkuntza-tresna bat da, proteina okerreko hamaika gaixotasunen azpian dauden proteina-ereduak aztertzeko, hala nola, Alzheimer gaixotasuna edo Creutzfeldt-Jakob gaixotasunaren aldaera, sarritan oker deritzon behi eroen gaixotasuna. Eta ezinbestean beste birus bat agertzen denean, berriro borrokatzen hasteko prest egongo gara.
Iturria: www.habr.com