همه‌گیری کنونی کووید-19 مشکلات زیادی را ایجاد کرده است که هکرها از حمله به آنها خوشحال بوده‌اند. از سپرهای صورت چاپ شده سه بعدی و ماسک های پزشکی خانگی گرفته تا جایگزینی یک دستگاه تنفس مصنوعی کامل، جریان ایده ها الهام بخش و دلگرم کننده بود. در همان زمان، تلاش هایی برای پیشرفت در زمینه دیگری وجود داشت: در تحقیقاتی که هدف آن مبارزه با خود ویروس بود.
ظاهراً، بیشترین پتانسیل برای متوقف کردن همه‌گیری کنونی و پیشی گرفتن از همه موارد بعدی در رویکردی نهفته است که سعی می‌کند به ریشه مشکل برسد. این رویکرد "دشمن خود را بشناسید" توسط پروژه محاسباتی Folding@Home اتخاذ شده است. میلیون‌ها نفر در این پروژه ثبت‌نام کرده‌اند و بخشی از قدرت پردازشی پردازنده‌ها و GPUهای خود را اهدا می‌کنند، بنابراین بزرگترین ابرکامپیوتر [توزیع‌شده] تاریخ را ایجاد می‌کنند.
اما تمام این اگزافلاپ ها دقیقا برای چه چیزی استفاده می شوند؟ چرا باید چنین توان محاسباتی را به کار برد؟ ? چه نوع بیوشیمی در اینجا کار می کند، چرا پروتئین ها اصلاً باید تا شوند؟ در اینجا مروری اجمالی از تا شدن پروتئین است: چیست، چگونه اتفاق می افتد، و چرا مهم است.
اول، مهمترین چیز: چرا پروتئین مورد نیاز است؟
پروتئین ها ساختارهای حیاتی هستند. آنها نه تنها مواد ساختمانی را برای سلول ها فراهم می کنند، بلکه به عنوان کاتالیزور آنزیمی برای تقریباً تمام واکنش های بیوشیمیایی عمل می کنند. سنجاب ها باشند یا ، زنجیر بلند هستند ، در یک توالی مشخص قرار دارد. عملکرد پروتئین ها مشخص می شود که اسیدهای آمینه در مکان های خاصی روی پروتئین قرار دارند. برای مثال، اگر یک پروتئین نیاز به اتصال به یک مولکول با بار مثبت داشته باشد، محل اتصال باید با اسیدهای آمینه با بار منفی پر شود.
برای درک اینکه چگونه پروتئین ها ساختاری را به دست می آورند که عملکرد آنها را تعیین می کند، باید به اصول زیست شناسی مولکولی و جریان اطلاعات در سلول بپردازیم.
تولید، یا پروتئین ها با این فرآیند شروع می شود . در طول رونویسی، مارپیچ دوگانه DNA، که حاوی اطلاعات ژنتیکی سلول است، تا حدی باز می شود و به پایگاه های نیتروژنی DNA اجازه می دهد تا در دسترس آنزیمی به نام قرار گیرند. . وظیفه RNA پلیمراز ایجاد یک کپی RNA یا رونویسی از یک ژن است. این کپی از یک ژن به نام (mRNA)، یک مولکول ایده آل برای کنترل کارخانه های پروتئین درون سلولی است، که مشغول تولید هستند، یا پروتئین ها
ریبوزوم ها مانند ماشین های مونتاژ عمل می کنند - آنها الگوی mRNA را می گیرند و آن را با سایر قطعات کوچک RNA مطابقت می دهند. (tRNA). هر tRNA دارای دو ناحیه فعال است - بخشی از سه پایه به نام ، که باید با کدون های مربوطه mRNA مطابقت داشته باشد و محلی برای اتصال یک اسید آمینه خاص برای آن باشد. . در طول ترجمه، مولکول های tRNA در ریبوزوم به طور تصادفی سعی می کنند با استفاده از آنتی کدون ها به mRNA متصل شوند. در صورت موفقیت، مولکول tRNA آمینو اسید خود را به اسید آمینه قبلی متصل می کند و حلقه بعدی زنجیره آمینو اسیدهای کدگذاری شده توسط mRNA را تشکیل می دهد.
این توالی اسیدهای آمینه اولین سطح از سلسله مراتب ساختاری پروتئین است، به همین دلیل است که به آن می گویند. . کل ساختار سه بعدی یک پروتئین و عملکردهای آن مستقیماً از ساختار اولیه مشتق شده است و به خواص مختلف هر یک از اسیدهای آمینه و برهمکنش آنها با یکدیگر بستگی دارد. بدون این خواص شیمیایی و فعل و انفعالات اسیدهای آمینه، آنها دنباله های خطی بدون ساختار سه بعدی باقی می مانند. این را می توان در هر بار پختن غذا مشاهده کرد - در این فرآیند حرارتی وجود دارد ساختار سه بعدی پروتئین ها
پیوندهای دوربرد قطعات پروتئینی
سطح بعدی ساختار سه بعدی، فراتر از سطح اولیه، نامی هوشمندانه داده شد . این شامل پیوندهای هیدروژنی بین اسیدهای آمینه با عملکرد نسبتا نزدیک است. ماهیت اصلی این تعاملات تثبیت کننده به دو چیز خلاصه می شود: и . مارپیچ آلفا ناحیه محکم پیچ خورده پلی پپتید را تشکیل می دهد، در حالی که ورقه بتا ناحیه صاف و وسیع را تشکیل می دهد. هر دو سازند بسته به ویژگی‌های آمینو اسیدهای تشکیل‌دهنده‌شان، دارای هر دو ویژگی ساختاری و عملکردی هستند. برای مثال، اگر مارپیچ آلفا عمدتاً از اسیدهای آمینه آبدوست تشکیل شده باشد، مانند یا ، سپس به احتمال زیاد در واکنش های آبی شرکت خواهد کرد.
مارپیچ های آلفا و صفحات بتا در پروتئین ها. پیوندهای هیدروژنی در طول بیان پروتئین تشکیل می شود.
این دو ساختار و ترکیب آنها سطح بعدی ساختار پروتئین را تشکیل می دهند - . برخلاف قطعات ساده ساختار ثانویه، ساختار سوم عمدتاً تحت تأثیر آبگریزی است. مراکز اکثر پروتئین ها حاوی اسیدهای آمینه بسیار آبگریز هستند، مانند یا ، و آب از آنجا به دلیل ماهیت "چرب" رادیکال ها حذف می شود. این ساختارها اغلب در پروتئین های غشایی تعبیه شده در غشای دولایه لیپیدی اطراف سلول ها ظاهر می شوند. نواحی آبگریز پروتئین ها از نظر ترمودینامیکی در داخل قسمت چربی غشاء پایدار می مانند، در حالی که نواحی آب دوست پروتئین در هر دو طرف در معرض محیط آبی قرار می گیرند.
همچنین، پایداری ساختارهای سوم با پیوندهای دوربرد بین اسیدهای آمینه تضمین می شود. یک مثال کلاسیک از این گونه اتصالات است اغلب بین دو رادیکال سیستئین رخ می دهد. اگر در یک آرایشگاه در حین انجام پرم روی موهای مشتری چیزی شبیه تخم مرغ فاسد را حس کردید، پس این یک دناتوره کردن جزئی ساختار سوم کراتین موجود در مو است که از طریق کاهش پیوندهای دی سولفیدی با مو اتفاق می افتد. کمک گوگرد حاوی مخلوط ها
ساختار سوم توسط فعل و انفعالات دوربرد مانند پیوندهای آبگریزی یا دی سولفید تثبیت می شود.
پیوندهای دی سولفیدی ممکن است بین آنها ایجاد شود رادیکال های موجود در یک زنجیره پلی پپتیدی یا بین سیستئین های زنجیره های کامل مختلف. فعل و انفعالات بین زنجیره های مختلف شکل می گیرد سطح ساختار پروتئین یک مثال عالی از ساختار چهارتایی است در خون شماست هر مولکول هموگلوبین از چهار گلوبین یکسان، بخش پروتئینی تشکیل شده است که هر یک از آنها در یک موقعیت خاص در داخل پلی پپتید توسط پل های دی سولفیدی نگه داشته می شوند و همچنین با یک مولکول هِم حاوی آهن همراه است. هر چهار گلوبین توسط پل های دی سولفیدی بین مولکولی به هم متصل می شوند و کل مولکول به طور همزمان به چندین مولکول هوا متصل می شود، تا چهار مولکول و قادر است در صورت نیاز آنها را آزاد کند.
مدل سازی ساختارها در جستجوی درمانی برای بیماری
زنجیره های پلی پپتیدی در طول ترجمه شروع به تا شدن به شکل نهایی خود می کنند، زیرا زنجیره در حال رشد از ریبوزوم خارج می شود، دقیقاً مانند یک تکه سیم آلیاژ حافظه که هنگام گرم شدن می تواند اشکال پیچیده ای به خود بگیرد. با این حال، مانند همیشه در زیست شناسی، همه چیز به این سادگی نیست.
در بسیاری از سلول‌ها، ژن‌های رونویسی شده قبل از ترجمه تحت ویرایش گسترده قرار می‌گیرند و به طور قابل توجهی ساختار اصلی پروتئین را در مقایسه با توالی پایه خالص ژن تغییر می‌دهند. در این مورد، مکانیسم‌های انتقالی اغلب از کمک‌کننده‌های مولکولی کمک می‌گیرند، پروتئین‌هایی که به‌طور موقت به زنجیره پلی‌پپتیدی نوپای متصل می‌شوند و از به‌دست‌آمدن هر شکل واسطه‌ای که از آن نمی‌توانند به شکل نهایی بروند، جلوگیری می‌کنند.
همه اینها به این معنی است که پیش بینی شکل نهایی یک پروتئین یک کار پیش پا افتاده نیست. برای چندین دهه، تنها راه مطالعه ساختار پروتئین ها از طریق روش های فیزیکی مانند کریستالوگرافی اشعه ایکس بود. تا اواخر دهه 1960 بود که شیمیدانان بیوفیزیک شروع به ساخت مدل‌های محاسباتی تاخوردگی پروتئین کردند که عمدتاً بر مدل‌سازی ساختار ثانویه متمرکز بود. این روش‌ها و نسل‌های آنها علاوه بر ساختار اولیه، به مقادیر عظیمی از داده‌های ورودی نیاز دارند - به عنوان مثال، جداول زوایای پیوند اسید آمینه، فهرست‌های آبگریزی، حالت‌های باردار، و حتی حفظ ساختار و عملکرد در بازه‌های زمانی تکاملی - همه به منظور حدس بزنید چه اتفاقی خواهد افتاد شبیه پروتئین نهایی است.
روش‌های محاسباتی امروزی برای پیش‌بینی ساختار ثانویه، مانند روش‌هایی که در شبکه Folding@Home اجرا می‌شوند، با دقت حدود 80 درصد کار می‌کنند – که با توجه به پیچیدگی مشکل بسیار خوب است. داده های تولید شده توسط مدل های پیش بینی بر روی پروتئین هایی مانند پروتئین SARS-CoV-2 با داده های مطالعات فیزیکی ویروس مقایسه خواهد شد. در نتیجه، می توان ساختار دقیق پروتئین را به دست آورد و احتمالاً نحوه اتصال ویروس به گیرنده ها را درک کرد. فردی که در مجرای تنفسی منتهی به بدن قرار دارد. اگر بتوانیم این ساختار را کشف کنیم، ممکن است بتوانیم داروهایی را پیدا کنیم که اتصال را مسدود کرده و از عفونت جلوگیری می کند.
تحقیقات تاکردن پروتئین در مرکز درک ما از بسیاری از بیماری‌ها و عفونت‌ها قرار دارد که حتی وقتی از شبکه Folding@Home برای کشف چگونگی شکست COVID-19 که اخیراً شاهد رشد آن بوده‌ایم، استفاده می‌کنیم، شبکه موفق می‌شود. برای مدت طولانی بیکار نباشید. این یک ابزار تحقیقاتی است که برای مطالعه الگوهای پروتئینی که زمینه ساز ده ها بیماری نادرست پروتئین هستند، مانند بیماری آلزایمر یا نوع بیماری کروتزفلد-جاکوب، که اغلب به اشتباه بیماری جنون گاوی نامیده می شود، مناسب است. و هنگامی که ویروس دیگری به ناچار ظاهر شد، ما آماده خواهیم بود تا دوباره با آن مبارزه کنیم.
منبع: www.habr.com