Nykyinen COVID-19-pandemia on luonut monia ongelmia, joihin hakkerit ovat hyökänneet mielellään. 3D-tulostetuista kasvonsuojaimista ja kotitekoisista lääkinnällisistä naamareista täydellisen mekaanisen hengityslaitteen korvaamiseen – ideavirta oli inspiroivaa ja sydäntä lämmittävää. Samaan aikaan yritettiin edetä toisella alueella: itse viruksen torjuntaan tähtäävässä tutkimuksessa.
Ilmeisesti suurin potentiaali nykyisen pandemian pysäyttämiseksi ja kaikkien myöhempien pandemioiden ohittamiseksi piilee lähestymistavassa, joka yrittää päästä ongelman ytimeen. Folding@Home-laskentaprojekti käyttää tätä "tunne vihollisesi" -lähestymistapaa. Miljoonat ihmiset ovat liittyneet projektiin ja lahjoittavat osan prosessoriensa ja grafiikkasuorittimiensa prosessointitehosta luoden näin historian suurimman [hajautetun] supertietokoneen.
Mutta mihin kaikkia näitä exaflopseja oikein käytetään? Miksi on tarpeen heittää niin laskentatehoa ? Millainen biokemia täällä toimii, miksi proteiinien pitää ylipäätään laskostua? Tässä on nopea yleiskatsaus proteiinien laskostumiseen: mitä se on, miten se tapahtuu ja miksi se on tärkeää.
Ensinnäkin tärkein asia: miksi proteiineja tarvitaan?
Proteiinit ovat tärkeitä rakenteita. Ne eivät ainoastaan tarjoa rakennusmateriaalia soluille, vaan toimivat myös entsyymikatalyytteinä lähes kaikissa biokemiallisissa reaktioissa. Oravia, olkoon niitä tai , ovat pitkiä ketjuja , jotka sijaitsevat tietyssä järjestyksessä. Proteiinien toiminnot määräytyvät sen mukaan, mitkä aminohapot sijaitsevat tietyissä paikoissa proteiinissa. Jos esimerkiksi proteiinin täytyy sitoutua positiivisesti varautuneeseen molekyyliin, sitoutumiskohta on täytettävä negatiivisesti varautuneilla aminohapoilla.
Ymmärtääksemme, kuinka proteiinit hankkivat rakenteensa, joka määrää niiden toiminnan, meidän täytyy käydä läpi molekyylibiologian perusteet ja tiedonkulku solussa.
Tuotanto tai proteiinit alkavat prosessista . Transkription aikana DNA:n kaksoiskierre, joka sisältää solun geneettisen tiedon, puristuu osittain, jolloin DNA:n typpiemäkset tulevat saataville entsyymille ns. . RNA-polymeraasin tehtävänä on tehdä geenistä RNA-kopio tai transkriptio. Tämä kopio geenistä nimeltä (mRNA) on yksi molekyyli, joka on ihanteellinen solunsisäisten proteiinitehtaiden ohjaamiseen, jotka harjoittavat tuotantoa tai proteiinit.
Ribosomit toimivat kuin kokoonpanokoneet – ne ottavat mRNA-templaatin ja yhdistävät sen muihin pieniin RNA-paloihin, (tRNA). Jokaisessa tRNA:ssa on kaksi aktiivista aluetta - kolmen emäksen osa, jota kutsutaan , jonka on vastattava mRNA:n vastaavia kodoneja, ja paikka tälle spesifisen aminohapon sitoutumiselle . Translaation aikana ribosomissa olevat tRNA-molekyylit yrittävät satunnaisesti sitoutua mRNA:han käyttämällä antikodoneja. Jos onnistuu, tRNA-molekyyli kiinnittää aminohapponsa edelliseen muodostaen seuraavan linkin mRNA:n koodaamassa aminohappoketjussa.
Tämä aminohapposekvenssi on proteiinin rakenteellisen hierarkian ensimmäinen taso, minkä vuoksi sitä kutsutaan . Proteiinin koko kolmiulotteinen rakenne ja sen toiminnot ovat suoraan peräisin primäärirakenteesta ja riippuvat kunkin aminohapon erilaisista ominaisuuksista ja niiden vuorovaikutuksista keskenään. Ilman näitä kemiallisia ominaisuuksia ja aminohappovuorovaikutuksia, ne pysyisivät lineaarisina sekvensseinä ilman kolmiulotteista rakennetta. Tämä näkyy joka kerta kun valmistat ruokaa - tässä prosessissa on lämpöä proteiinien kolmiulotteinen rakenne.
Proteiiniosien pitkän kantaman sidokset
Kolmiulotteisen rakenteen seuraavalle tasolle, joka ylittää ensisijaisen rakenteen, annettiin näppärä nimi . Se sisältää vetysidoksia aminohappojen välillä, joilla on suhteellisen läheinen vaikutus. Näiden vakauttavien vuorovaikutusten pääolemus johtuu kahdesta asiasta: и . Alfaheliksi muodostaa polypeptidin tiiviisti kiertyneen alueen, kun taas beetalevy muodostaa sileän, leveän alueen. Molemmilla muodostelmilla on sekä rakenteellisia että toiminnallisia ominaisuuksia, riippuen niiden aminohappojen ominaisuuksista. Esimerkiksi, jos alfaheliksi koostuu pääasiassa hydrofiilisistä aminohapoista, kuten tai , niin se todennäköisesti osallistuu vesipitoisiin reaktioihin.
Alfaheliksit ja beetalevyt proteiineissa. Vetysidoksia muodostuu proteiinin ilmentymisen aikana.
Nämä kaksi rakennetta ja niiden yhdistelmät muodostavat proteiinirakenteen seuraavan tason - . Toisin kuin yksinkertaiset sekundaarirakenteen fragmentit, tertiaariseen rakenteeseen vaikuttaa pääasiassa hydrofobisuus. Useimpien proteiinien keskukset sisältävät erittäin hydrofobisia aminohappoja, kuten tai , ja vesi jätetään sieltä pois radikaalien "rasvaisen" luonteen vuoksi. Nämä rakenteet esiintyvät usein transmembraanisissa proteiineissa, jotka on upotettu soluja ympäröivään lipidikaksoiskalvoon. Proteiinien hydrofobiset alueet pysyvät termodynaamisesti stabiileina kalvon rasvaosan sisällä, kun taas proteiinin hydrofiiliset alueet altistuvat vesipitoiselle ympäristölle molemmilta puolilta.
Myös tertiääristen rakenteiden stabiilisuus varmistetaan aminohappojen välisillä pitkän kantaman sidoksilla. Klassinen esimerkki tällaisista yhteyksistä on esiintyy usein kahden kysteiiniradikaalin välissä. Jos haisit jotain mätä munien kaltaista kampaamossa asiakkaan hiuksissa perm-toimenpiteen aikana, kyseessä oli hiuksen sisältämän keratiinin tertiaarisen rakenteen osittainen denaturoituminen, mikä tapahtuu disulfidisidosten pelkistymisen kautta. rikkipitoisen avun seokset.
Tertiääristä rakennetta stabiloivat pitkän kantaman vuorovaikutukset, kuten hydrofobisuus tai disulfidisidokset
Disulfidisidoksia voi esiintyä välillä radikaaleja samassa polypeptidiketjussa tai eri täydellisistä ketjuista peräisin olevien kysteiinien välillä. Vuorovaikutuksia eri ketjujen välillä muodostuu proteiinirakenteen taso. Erinomainen esimerkki kvaternaarirakenteesta on se on veressäsi. Jokainen hemoglobiinimolekyyli koostuu neljästä identtisestä globiinista, proteiiniosasta, joista jokaista pidetään tietyssä asemassa polypeptidin sisällä disulfidisillat, ja ne on myös liitetty rautaa sisältävään hemimolekyyliin. Kaikki neljä globiinia on yhdistetty molekyylien välisillä disulfidisillalla, ja koko molekyyli sitoutuu useisiin ilmamolekyyleihin kerralla, jopa neljään, ja pystyy vapauttamaan niitä tarpeen mukaan.
Rakenteiden mallinnus etsiessään parannuskeinoa sairauteen
Polypeptidiketjut alkavat laskostua lopulliseen muotoonsa translaation aikana, kun kasvava ketju poistuu ribosomista, aivan kuten muistiseoslangan pala voi saada monimutkaisia muotoja kuumennettaessa. Kuten aina biologiassa, asiat eivät kuitenkaan ole niin yksinkertaisia.
Monissa soluissa transkriptoidut geenit läpikäyvät laajan muokkauksen ennen translaatiota, mikä muuttaa merkittävästi proteiinin perusrakennetta verrattuna geenin puhtaaseen emässekvenssiin. Tällöin translaatiomekanismit käyttävät usein avuksi molekyylikaperoneja, proteiineja, jotka sitoutuvat tilapäisesti syntyvään polypeptidiketjuun ja estävät sitä saamasta mitään välimuotoa, josta ne eivät sitten voi siirtyä lopulliseen muotoon.
Tämä kaikki tarkoittaa, että proteiinin lopullisen muodon ennustaminen ei ole triviaali tehtävä. Vuosikymmenien ajan ainoa tapa tutkia proteiinien rakennetta oli fysikaalisilla menetelmillä, kuten röntgenkristallografia. Vasta 1960-luvun lopulla biofysikaaliset kemistit alkoivat rakentaa proteiinien laskostumisen laskennallisia malleja keskittyen ensisijaisesti sekundaarirakenteen mallintamiseen. Nämä menetelmät ja niiden jälkeläiset vaativat valtavia määriä syöttödataa primäärirakenteen lisäksi – esimerkiksi aminohapposidoskulmien taulukoita, luetteloita hydrofobisuudesta, varautuneista tiloista ja jopa rakenteen ja toiminnan säilymistä evoluution aikaskaaloilla – arvaa mitä tapahtuu, näyttää lopulliselta proteiinilta.
Nykyiset sekundaarirakenteen ennustamisen laskentamenetelmät, kuten Folding@Home-verkossa toimivat, toimivat noin 80 %:n tarkkuudella – mikä on melko hyvä ongelman monimutkaisuus huomioon ottaen. Proteiinien, kuten SARS-CoV-2-piikkiproteiinin, ennustavien mallien tuottamia tietoja verrataan viruksen fyysisten tutkimusten tietoihin. Tuloksena on mahdollista saada proteiinin tarkka rakenne ja ehkä ymmärtää kuinka virus kiinnittyy reseptoreihin henkilö, joka sijaitsee kehoon johtavissa hengitysteissä. Jos voimme selvittää tämän rakenteen, voimme ehkä löytää lääkkeitä, jotka estävät sitoutumisen ja estävät infektioita.
Proteiinin laskostumistutkimus on keskeinen ymmärryksemme niin monista sairauksista ja infektioista, että vaikka käytämme Folding@Home-verkkoa selvittääksemme, kuinka kukistamme viime aikoina räjähdysmäisesti kasvavan COVID-19:n, verkosto ei t olla toimettomana pitkään. Se on tutkimustyökalu, joka soveltuu hyvin useiden kymmenien proteiinien väärinlaskostumissairauksien taustalla olevien proteiinikuvioiden tutkimiseen, kuten Alzheimerin taudin tai muunnelman Creutzfeldt-Jakobin taudista, jota usein virheellisesti kutsutaan hullun lehmän taudiksi. Ja kun uusi virus väistämättä ilmaantuu, olemme valmiita taistelemaan sitä vastaan uudelleen.
Lähde: will.com