La pandémie actuelle de COVID-19 a créé de nombreux problèmes que les pirates informatiques se sont fait un plaisir de s’attaquer. Des écrans faciaux imprimés en 3D aux masques médicaux faits maison en passant par le remplacement d'un ventilateur mécanique complet, le flux d'idées était inspirant et réconfortant. Parallèlement, des tentatives ont été faites pour progresser dans un autre domaine : la recherche visant à combattre le virus lui-même.
Apparemment, le plus grand potentiel pour arrêter la pandémie actuelle et dépasser toutes les futures réside dans une approche qui tente d’aller à la racine même du problème. Cette approche « connaissez votre ennemi » est adoptée par le projet informatique Folding@Home. Des millions de personnes se sont inscrites au projet et font don d'une partie de la puissance de traitement de leurs processeurs et GPU, créant ainsi le plus grand supercalculateur [distribué] de l'histoire.
Mais à quoi servent exactement tous ces exaflops ? Pourquoi est-il nécessaire de consacrer une telle puissance de calcul à ? Quel type de biochimie est à l’œuvre ici, pourquoi les protéines doivent-elles se replier ? Voici un bref aperçu du repliement des protéines : qu'est-ce que c'est, comment cela se produit et pourquoi c'est important.
Tout d’abord, la chose la plus importante : pourquoi les protéines sont-elles nécessaires ?
Les protéines sont des structures vitales. Ils fournissent non seulement des matériaux de construction aux cellules, mais servent également de catalyseurs enzymatiques pour presque toutes les réactions biochimiques. Les écureuils, qu'ils soient ou , sont de longues chaînes , situé dans une certaine séquence. Les fonctions des protéines sont déterminées par les acides aminés situés à certains endroits de la protéine. Si, par exemple, une protéine doit se lier à une molécule chargée positivement, le site de liaison doit être rempli d’acides aminés chargés négativement.
Pour comprendre comment les protéines acquièrent la structure qui détermine leur fonction, il faut revoir les bases de la biologie moléculaire et du flux d’informations dans la cellule.
Production, ou les protéines commencent par le processus . Lors de la transcription, la double hélice de l'ADN, qui contient l'information génétique de la cellule, se déroule partiellement, permettant aux bases azotées de l'ADN de devenir disponibles pour une enzyme appelée . Le travail de l’ARN polymérase est de créer une copie d’ARN, ou transcription, d’un gène. Cette copie d'un gène appelé (ARNm), est une molécule unique idéale pour contrôler les usines de protéines intracellulaires, qui sont engagés dans la production, ou protéines.
Les ribosomes agissent comme des machines d'assemblage : ils prennent le modèle d'ARNm et le font correspondre à d'autres petits morceaux d'ARN, (ARNt). Chaque ARNt possède deux régions actives - une section de trois bases appelée , qui doit correspondre aux codons correspondants de l'ARNm, et un site de liaison d'un acide aminé spécifique pour celui-ci . Pendant la traduction, les molécules d’ARNt du ribosome tentent de se lier au hasard à l’ARNm à l’aide d’anticodons. En cas de succès, la molécule d’ARNt attache son acide aminé au précédent, formant ainsi le maillon suivant dans la chaîne d’acides aminés codés par l’ARNm.
Cette séquence d'acides aminés constitue le premier niveau de la hiérarchie structurelle des protéines, c'est pourquoi on l'appelle . L’ensemble de la structure tridimensionnelle d’une protéine et ses fonctions dérivent directement de la structure primaire et dépendent des diverses propriétés de chacun des acides aminés et de leurs interactions les uns avec les autres. Sans ces propriétés chimiques et interactions d'acides aminés, ils resteraient des séquences linéaires sans structure tridimensionnelle. Cela peut être constaté à chaque fois que vous cuisinez des aliments. Dans ce processus, il y a des effets thermiques. structure tridimensionnelle des protéines.
Liaisons à longue portée des parties protéiques
Le niveau suivant de structure tridimensionnelle, allant au-delà du niveau primaire, a reçu un nom astucieux . Il comprend des liaisons hydrogène entre des acides aminés d'action relativement étroite. L’essence principale de ces interactions stabilisatrices se résume à deux choses : и . L'hélice alpha forme la région étroitement enroulée du polypeptide, tandis que la feuille bêta forme la région large et lisse. Les deux formations ont des propriétés à la fois structurelles et fonctionnelles, en fonction des caractéristiques des acides aminés qui les constituent. Par exemple, si l’hélice alpha est principalement constituée d’acides aminés hydrophiles, comme ou , alors il participera très probablement à des réactions aqueuses.
Hélices alpha et feuilles bêta dans les protéines. Des liaisons hydrogène se forment lors de l’expression des protéines.
Ces deux structures et leurs combinaisons forment le niveau suivant de la structure protéique - . Contrairement aux simples fragments de structure secondaire, la structure tertiaire est principalement influencée par l'hydrophobie. Les centres de la plupart des protéines contiennent des acides aminés hautement hydrophobes, tels que ou , et l'eau en est exclue en raison du caractère « gras » des radicaux. Ces structures apparaissent souvent dans les protéines transmembranaires intégrées dans la membrane bicouche lipidique entourant les cellules. Les régions hydrophobes des protéines restent thermodynamiquement stables à l’intérieur de la partie grasse de la membrane, tandis que les régions hydrophiles de la protéine sont exposées au milieu aqueux des deux côtés.
De plus, la stabilité des structures tertiaires est assurée par des liaisons à longue portée entre acides aminés. Un exemple classique de telles connexions est , survenant souvent entre deux radicaux cystéine. Si vous sentiez quelque chose d'un peu comme des œufs pourris dans un salon de coiffure lors d'une procédure de permanente sur les cheveux d'un client, il s'agissait alors d'une dénaturation partielle de la structure tertiaire de la kératine contenue dans les cheveux, qui se produit par la réduction des liaisons disulfure avec le aide de contenant du soufre mélanges.
La structure tertiaire est stabilisée par des interactions à longue portée telles que l'hydrophobie ou les liaisons disulfure
Des liaisons disulfure peuvent se produire entre radicaux dans la même chaîne polypeptidique, ou entre cystéines de chaînes complètes différentes. Les interactions entre différentes chaînes se forment niveau de structure protéique. Un excellent exemple de structure quaternaire est c'est dans ton sang. Chaque molécule d'hémoglobine est constituée de quatre globines identiques, parties protéiques, dont chacune est maintenue dans une position spécifique au sein du polypeptide par des ponts disulfure, et est également associée à une molécule hème contenant du fer. Les quatre globines sont reliées par des ponts disulfure intermoléculaires, et la molécule entière se lie à plusieurs molécules d'air à la fois, jusqu'à quatre, et est capable de les libérer si nécessaire.
Modéliser des structures à la recherche d’un remède aux maladies
Les chaînes polypeptidiques commencent à se replier dans leur forme finale pendant la traduction, à mesure que la chaîne en croissance quitte le ribosome, un peu comme un morceau de fil d'alliage à mémoire peut prendre des formes complexes lorsqu'il est chauffé. Cependant, comme toujours en biologie, les choses ne sont pas si simples.
Dans de nombreuses cellules, les gènes transcrits subissent une édition approfondie avant la traduction, modifiant considérablement la structure de base de la protéine par rapport à la séquence de bases pure du gène. Dans ce cas, les mécanismes de traduction font souvent appel à des chaperons moléculaires, des protéines qui se lient temporairement à la chaîne polypeptidique naissante et l’empêchent de prendre une forme intermédiaire, à partir de laquelle elles ne pourront alors pas passer à la forme finale.
Tout cela pour dire que prédire la forme finale d’une protéine n’est pas une tâche anodine. Pendant des décennies, la seule façon d’étudier la structure des protéines était de recourir à des méthodes physiques telles que la cristallographie aux rayons X. Ce n’est qu’à la fin des années 1960 que les chimistes biophysiques ont commencé à construire des modèles informatiques du repliement des protéines, en se concentrant principalement sur la modélisation de la structure secondaire. Ces méthodes et leurs descendants nécessitent d'énormes quantités de données d'entrée en plus de la structure primaire - par exemple, des tableaux d'angles de liaison des acides aminés, des listes d'hydrophobie, d'états chargés et même la conservation de la structure et de la fonction sur des échelles de temps évolutives - tout cela afin de devinez ce qui va se passer et ressemble à la protéine finale.
Les méthodes de calcul actuelles pour la prédiction des structures secondaires, telles que celles exécutées sur le réseau Folding@Home, fonctionnent avec une précision d'environ 80 %, ce qui est plutôt bon compte tenu de la complexité du problème. Les données générées par des modèles prédictifs sur des protéines telles que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 seront comparées aux données issues d’études physiques du virus. Il sera ainsi possible d’obtenir la structure exacte de la protéine et, peut-être, de comprendre comment le virus s’attache aux récepteurs. une personne située dans les voies respiratoires menant au corps. Si nous parvenons à comprendre cette structure, nous pourrons peut-être trouver des médicaments qui bloquent la liaison et préviennent l’infection.
La recherche sur le repliement des protéines est au cœur de notre compréhension de tant de maladies et d'infections que même lorsque nous utilisons le réseau Folding@Home pour découvrir comment vaincre le COVID-19, dont nous avons vu la croissance exploser ces derniers temps, le réseau gagne. Je ne dois pas rester longtemps inactif. Il s'agit d'un outil de recherche bien adapté à l'étude des modèles protéiques à l'origine de dizaines de maladies liées au mauvais repliement des protéines, telles que la maladie d'Alzheimer ou la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, souvent appelée à tort maladie de la vache folle. Et lorsqu’un autre virus apparaîtra inévitablement, nous serons prêts à recommencer à le combattre.
Source: habr.com