De hjoeddeistige COVID-19-pandemy hat in protte problemen makke dy't hackers bliid binne oanfallen. Fan 3D-printe gesichtsskermen en selsmakke medyske maskers oant it ferfangen fan in folsleine meganyske fentilator, wie de stream fan ideeën ynspirearjend en hertferwaarming. Tagelyk waard besocht om foarút te gean op in oar mêd: yn ûndersyk rjochte op it bestriden fan it firus sels.
Blykber leit it grutste potensjeel om de hjoeddeistige pandemy te stopjen en alle folgjende te oertsjûgjen yn in oanpak dy't besiket ta de woartel fan it probleem te kommen. Dizze "ken dyn fijân" oanpak wurdt nommen troch it Folding@Home komputerprojekt. Miljoenen minsken hawwe har oanmeld foar it projekt en donearje wat fan 'e ferwurkingskrêft fan har processors en GPU's, sadat de grutste [ferdielde] superkomputer yn 'e skiednis ûntstiet.
Mar wêr wurde al dizze exaflops krekt foar brûkt? Wêrom is it nedich om te goaien sa'n kompjûter macht op ? Hokker soarte fan biogemy is hjir oan it wurk, wêrom moatte aaiwiten überhaupt fold wurde? Hjir is in fluch oersjoch fan proteïnefolding: wat it is, hoe't it bart, en wêrom it wichtich is.
Earst, it wichtichste: wêrom binne aaiwiten nedich?
Proteins binne fitale struktueren. Se leverje net allinich boumateriaal foar sellen, mar tsjinje ek as enzymkatalysatoren foar hast alle biogemyske reaksjes. Iikhoarntsjes, wurde se of , binne lange keatlingen , leit yn in bepaalde folchoarder. De funksjes fan aaiwiten wurde bepaald troch hokker aminosoeren op bepaalde plakken op it aaiwyt lizze. As bygelyks in proteïne oan in posityf opladen molekule bine moat, moat de binende side fol wêze mei negatyf opladen aminosoeren.
Om te begripen hoe't aaiwiten de struktuer krije dy't har funksje bepaalt, moatte wy de basis fan molekulêre biology en de stream fan ynformaasje yn 'e sel oergean.
Produksje, of proteins begjint mei it proses . Tidens transkripsje wurdt de DNA-dûbele helix, dy't de genetyske ynformaasje fan 'e sel befettet, foar in part unwinded, wêrtroch't de stikstofbasen fan it DNA beskikber wurde foar in enzyme neamd . De taak fan RNA-polymerase is om in RNA-kopy, of transkripsje, fan in gen te meitsjen. Dizze kopy fan in gen neamd (mRNA), is in inkele molekule ideaal foar it kontrolearjen fan intrazellulêre proteïnefabriken, dy't dwaande binne mei produksje, of aaiwiten.
Ribosomen dogge as assemblagemasines - se nimme it mRNA-sjabloan en passe it oan oare lytse stikjes RNA, (tRNA). Elke tRNA hat twa aktive regio's - in seksje fan trije basen neamd , dy't oerienkomme moatte mei de oerienkommende codons fan it mRNA, en in side foar it binen fan in aminosoer spesifyk foar dit . Tidens de oersetting besykje tRNA-molekulen yn it ribosom willekeurich te binen oan it mRNA mei antikodons. As suksesfol, hechtet it tRNA-molekule syn aminosoer oan 'e foarige, en foarmje de folgjende keppeling yn' e keten fan aminosoeren kodearre troch mRNA.
Dizze folchoarder fan aminosoeren is it earste nivo fan 'e proteïnestrukturele hierargy, en dêrom wurdt it neamd . De hiele trijediminsjonale struktuer fan in aaiwyt en syn funksjes binne direkt ôflaat fan de primêre struktuer, en binne ôfhinklik fan de ferskate eigenskippen fan elk fan de aminosoeren en harren ynteraksjes mei elkoar. Sûnder dizze gemyske eigenskippen en aminosoeren ynteraksjes, se soene lineêre sekwinsjes bliuwe sûnder in trijediminsjonale struktuer. Dit kin elke kear sjoen wurde as jo iten koken - yn dit proses is d'r termyske trijediminsjonale struktuer fan aaiwiten.
Lange-berik obligaasjes fan protein dielen
It folgjende nivo fan trijediminsjonale struktuer, fierder as de primêre, krige in tûke namme . It omfettet wetterstofbindingen tusken aminosoeren fan relatyf nauwe aksje. De wichtichste essinsje fan dizze stabilisearjende ynteraksjes komt del op twa dingen: и . De alfa-helix foarmet de strak oprolde regio fan it polypeptide, wylst it beta-blêd de glêde, brede regio foarmet. Beide formaasjes hawwe sawol strukturele as funksjonele eigenskippen, ôfhinklik fan de skaaimerken fan har gearstallende aminosoeren. Bygelyks, as de alpha helix bestiet benammen út hydrophilic aminosoeren, lykas of , dan sil it nei alle gedachten meidwaan oan wetterige reaksjes.
Alfa-helices en beta-blêden yn aaiwiten. Hydrogenobligaasjes foarmje by proteïne-ekspresje.
Dizze twa struktueren en har kombinaasjes foarmje it folgjende nivo fan proteïnestruktuer - . Oars as ienfâldige fragminten fan sekundêre struktuer, wurdt tertiêre struktuer benammen beynfloede troch hydrofobisiteit. De sintra fan de measte aaiwiten befetsje tige hydrofobe aminosoeren, lykas of , en wetter wurdt dêr útsletten troch it "fettige" karakter fan 'e radikalen. Dizze struktueren ferskine faak yn transmembraanproteinen ynbêde yn 'e lipide bilayer membraan omlizzende sellen. De hydrofobe regio's fan 'e aaiwiten bliuwe thermodynamysk stabyl binnen it fetige diel fan' e membraan, wylst de hydrofiele regio's fan it proteïne oan beide kanten bleatsteld wurde oan 'e wetterige omjouwing.
Ek de stabiliteit fan tertiêre struktueren wurdt garandearre troch lange-range obligaasjes tusken aminosoeren. In klassyk foarbyld fan sokke ferbinings is , faak foarkomt tusken twa cysteine radikalen. As jo yn in kapsalon wat rûkten as rotte aaien by in permproseduere op it hier fan in klant, dan wie dit in dieldenaturaasje fan 'e tertiêre struktuer fan' e keratine yn 'e hier, dy't bart troch it ferminderjen fan disulfidebindingen mei de help fan swevel-befette mingsels.
Tertiêre struktuer wurdt stabilisearre troch lange-berik ynteraksjes lykas hydrophobicity of disulfide obligaasjes
Disulfide obligaasjes kinne foarkomme tusken radikalen yn deselde polypeptideketen, of tusken cysteines út ferskate folsleine keatlingen. Ynteraksjes tusken ferskate keatlingen foarmje nivo fan protein struktuer. In poerbêst foarbyld fan quaternary struktuer is it sit yn dyn bloed. Elts hemoglobine molekule bestiet út fjouwer identike globins, protein dielen, elk fan dat wurdt holden yn in spesifike posysje binnen it polypeptide troch disulfide brêgen, en is ek assosjearre mei in heme molekule mei izer. Alle fjouwer globins binne ferbûn troch intermolekulêre disulfide brêgen, en de hiele molekule bynt oan ferskate lucht molekulen tagelyk, oant fjouwer, en is by steat om te lossen se as it nedich is.
Modellearjen fan struktueren op syk nei in genêzing foar sykte
Polypeptide keatlingen begjinne te fold yn harren definitive foarm by oersetting, as de groeiende keatling út it ribosoom, krekt as in stik ûnthâld-legering tried kin nimme op komplekse foarmen as ferwaarme. Lykwols, lykas altyd yn biology, dingen binne net sa ienfâldich.
Yn in protte sellen ûndergeane transkribearre genen wiidweidige bewurking foar oersetting, wat de basisstruktuer fan it proteïne signifikant feroaret yn ferliking mei de suvere basissekwinsje fan it gen. Yn dit gefal lûke translaasjemeganismen faaks de help fan molekulêre chaperones, aaiwiten dy't tydlik bine oan 'e opkommende polypeptideketen en foarkomme dat it elke tuskenfoarm oannimt, wêrfan't se dan net kinne oergean nei de lêste.
Dit is alles te sizzen dat it foarsizzen fan 'e definitive foarm fan in proteïne gjin triviale taak is. Foar tsientallen jierren wie de ienige manier om de struktuer fan aaiwiten te studearjen troch fysike metoaden lykas röntgenkristallografy. It wie net oant de lette jierren 1960 dat biofysyske skiekundigen begûnen te bouwen komputaasjemodellen fan proteïnefolding, primêr konsintrearje op sekundêre struktuermodellering. Dizze metoaden en har neiteam fereaskje enoarme hoemannichten ynputgegevens neist de primêre struktuer - bygelyks tabellen fan aminosoerenbondingshoeken, listen fan hydrofobisiteit, opladen steaten, en sels behâld fan struktuer en funksje oer evolúsjonêre tiidskalen - alles om riede wat sil barre lykje it lêste aaiwyt.
De hjoeddeistige berekkeningsmetoaden foar foarsizzing fan sekundêre struktuer, lykas dy dy't rinne op it Folding@Home-netwurk, wurkje mei sawat 80% krektens - wat aardich goed is sjoen de kompleksiteit fan it probleem. Gegevens generearre troch foarsizzende modellen oer proteïnen lykas it SARS-CoV-2 spikeprotein sille wurde fergelike mei gegevens fan fysike stúdzjes fan it firus. As gefolch sil it mooglik wêze om de krekte struktuer fan it aaiwyt te krijen en, miskien, te begripen hoe't it firus hechtet oan receptors in persoan leit yn 'e luchtwegen dy't liedt yn it lichem. As wy dizze struktuer kinne útfine, kinne wy mei medisinen fine dy't de bining blokkearje en ynfeksje foarkomme.
Undersyk nei proteïnefolding is it hert fan ús begryp fan safolle sykten en ynfeksjes dat sels as wy it Folding@Home-netwurk brûke om út te finen hoe't jo COVID-19 kinne ferslaan, dy't wy de lêste tiid yn groei hawwe sjoen eksplodearje, it netwurk sil ' t lang stil wêze wurkje. It is in ûndersyksark dat goed geskikt is foar it bestudearjen fan de proteïnepatroanen dy't ûnderlizzende tsientallen proteïne misfolding sykten, lykas de sykte fan Alzheimer of de fariant Creutzfeldt-Jakob sykte, faak ferkeard neamd gekke koai. En as in oar firus ûnûntkomber ferskynt, sille wy ree wêze om it opnij te begjinnen te bestriden.
Boarne: www.habr.com