A actual pandemia de COVID-19 creou moitos problemas que os piratas informáticos están encantados de atacar. Desde pantallas faciais impresas en 3D e máscaras médicas caseiras ata substituír un ventilador mecánico completo, o fluxo de ideas foi inspirador e conmovedor. Ao mesmo tempo, intentáronse avanzar noutro ámbito: nas investigacións dirixidas a combater o propio virus.
Ao parecer, o maior potencial para deter a pandemia actual e superar a todas as posteriores reside nun enfoque que tenta chegar á raíz mesma do problema. Este enfoque de "coñece ao teu inimigo" é adoptado polo proxecto informático Folding@Home. Millóns de persoas rexistráronse no proxecto e están a doar parte da potencia de procesamento dos seus procesadores e GPU, creando así a supercomputadora [distribuída] máis grande da historia.
Pero para que serven exactamente todos estes exaflops? Por que é necesario botarlle esa potencia de computación ? Que tipo de bioquímica está a traballar aquí, por que as proteínas precisan dobrarse? Aquí tes unha visión xeral rápida do pregamento de proteínas: que é, como ocorre e por que é importante.
En primeiro lugar, o máis importante: por que son necesarias as proteínas?
As proteínas son estruturas vitais. Non só proporcionan material de construción para as células, senón que tamén serven como catalizadores enzimáticos para case todas as reaccións bioquímicas. Esquíos, sexan eles ou , son cadeas longas , situado nunha determinada secuencia. As funcións das proteínas están determinadas pola localización dos aminoácidos en determinados lugares da proteína. Se, por exemplo, unha proteína necesita unirse a unha molécula cargada positivamente, o sitio de unión debe estar cheo de aminoácidos cargados negativamente.
Para comprender como as proteínas adquiren a estrutura que determina a súa función, cómpre repasar os conceptos básicos da bioloxía molecular e o fluxo de información na célula.
Produción, ou proteínas comeza co proceso . Durante a transcrición, a dobre hélice do ADN, que contén a información xenética da célula, desenrólase parcialmente, permitindo que as bases nitróxenas do ADN estean dispoñibles para un encima chamado . O traballo da ARN polimerase é facer unha copia de ARN, ou transcrición, dun xene. Esta copia dun xene chamado (ARNm), é unha única molécula ideal para controlar fábricas de proteínas intracelulares, que se dediquen á produción, ou proteínas.
Os ribosomas actúan como máquinas de ensamblaxe: toman o modelo de ARNm e emparénao con outros pequenos anacos de ARN. (ARNt). Cada ARNt ten dúas rexións activas: unha sección de tres bases chamadas , que debe coincidir cos codóns correspondentes do ARNm, e un sitio para unir un aminoácido específico para este . Durante a tradución, as moléculas de ARNt do ribosoma tentan unirse ao ARNm de forma aleatoria mediante anticodóns. Se ten éxito, a molécula de ARNt une o seu aminoácido ao anterior, formando o seguinte elo da cadea de aminoácidos codificados polo ARNm.
Esta secuencia de aminoácidos é o primeiro nivel da xerarquía estrutural das proteínas, polo que se chama . Toda a estrutura tridimensional dunha proteína e as súas funcións derivan directamente da estrutura primaria e dependen das diversas propiedades de cada un dos aminoácidos e das súas interaccións entre si. Sen estas propiedades químicas e interaccións de aminoácidos, seguirían sendo secuencias lineais sen unha estrutura tridimensional. Isto pódese ver cada vez que cociñas alimentos - neste proceso hai térmica estrutura tridimensional das proteínas.
Enlaces de longo alcance de partes proteicas
O seguinte nivel de estrutura tridimensional, que vai máis aló do principal, recibiu un nome intelixente . Inclúe enlaces de hidróxeno entre aminoácidos de acción relativamente próxima. A esencia principal destas interaccións estabilizadoras redúcese a dúas cousas: и . A hélice alfa forma a rexión fortemente enrolada do polipéptido, mentres que a folla beta forma a rexión lisa e ancha. Ambas formacións teñen propiedades tanto estruturais como funcionais, dependendo das características dos seus aminoácidos constituíntes. Por exemplo, se a hélice alfa consta principalmente de aminoácidos hidrófilos, como ou , entón moi probablemente participará en reaccións acuosas.
Hélices alfa e follas beta en proteínas. Os enlaces de hidróxeno fórmanse durante a expresión das proteínas.
Estas dúas estruturas e as súas combinacións forman o seguinte nivel de estrutura proteica: . A diferenza dos simples fragmentos de estrutura secundaria, a estrutura terciaria está influenciada principalmente pola hidrofobicidade. Os centros da maioría das proteínas conteñen aminoácidos altamente hidrofóbicos, como ou , e a auga queda excluída de aí debido á natureza "graxa" dos radicais. Estas estruturas adoitan aparecer en proteínas transmembrana incrustadas na membrana bicapa lipídica que rodea as células. As rexións hidrófobas das proteínas permanecen termodinámicamente estables dentro da parte graxa da membrana, mentres que as rexións hidrófilas da proteína están expostas ao medio acuoso por ambos os dous lados.
Ademais, a estabilidade das estruturas terciarias está asegurada por enlaces de longo alcance entre aminoácidos. Un exemplo clásico de tales conexións é , que adoita ocorrer entre dous radicais de cisteína. Se cheiraches algo un pouco como ovos podridos nun salón de peiteado durante un procedemento de permanente no cabelo dun cliente, entón esta foi unha desnaturalización parcial da estrutura terciaria da queratina contida no cabelo, que ocorre pola redución dos enlaces disulfuro co cabelo. axuda de xofre que contén mesturas.
A estrutura terciaria está estabilizada por interaccións de longo alcance como a hidrofobicidade ou os enlaces disulfuro
Poden producirse enlaces disulfuro entre radicais na mesma cadea polipeptídica, ou entre cisteínas de diferentes cadeas completas. Fórmanse interaccións entre diferentes cadeas nivel de estrutura proteica. Un excelente exemplo de estrutura cuaternaria é está no teu sangue. Cada molécula de hemoglobina está formada por catro globinas idénticas, partes proteicas, cada unha das cales está mantida nunha posición específica dentro do polipéptido mediante pontes disulfuro, e tamén está asociada cunha molécula de hemo que contén ferro. As catro globinas están conectadas por pontes disulfuro intermoleculares, e toda a molécula únese a varias moléculas de aire á vez, ata catro, e é capaz de liberalas segundo sexa necesario.
Modelización de estruturas na procura dunha cura para a enfermidade
As cadeas polipeptídicas comezan a pregarse na súa forma final durante a tradución, xa que a cadea en crecemento sae do ribosoma, do mesmo xeito que un anaco de fío de aliaxe con memoria pode adoptar formas complexas cando se quenta. Porén, como sempre en bioloxía, as cousas non son tan sinxelas.
En moitas células, os xenes transcritos sofren unha extensa edición antes da tradución, cambiando significativamente a estrutura básica da proteína en comparación coa secuencia de bases puras do xene. Neste caso, os mecanismos de tradución adoitan contar coa axuda de chaperonas moleculares, proteínas que se unen temporalmente á cadea polipeptídica nacente e impiden que esta adquira calquera forma intermedia, da que logo non poderán pasar á final.
Todo isto quere dicir que predicir a forma final dunha proteína non é unha tarefa trivial. Durante décadas, a única forma de estudar a estrutura das proteínas foi mediante métodos físicos como a cristalografía de raios X. Non foi ata finais da década de 1960 cando os químicos biofísicos comezaron a construír modelos computacionais de pregamento de proteínas, concentrándose principalmente no modelado de estruturas secundarias. Estes métodos e os seus descendentes requiren enormes cantidades de datos de entrada ademais da estrutura primaria, por exemplo, táboas de ángulos de enlace de aminoácidos, listas de hidrofobicidade, estados cargados e incluso conservación da estrutura e función en escalas de tempo evolutivas. adiviña o que vai pasar parece a proteína final.
Os métodos computacionais actuais para a predición de estruturas secundarias, como os que se executan na rede Folding@Home, funcionan con preto do 80 % de precisión, o que é bastante bo tendo en conta a complexidade do problema. Os datos xerados por modelos preditivos sobre proteínas como a proteína espiga SARS-CoV-2 compararanse cos datos de estudos físicos do virus. Como resultado, será posible obter a estrutura exacta da proteína e, quizais, comprender como o virus se une aos receptores unha persoa situada no tracto respiratorio que conduce ao corpo. Se podemos descubrir esta estrutura, poderemos atopar medicamentos que bloqueen a unión e previran a infección.
A investigación sobre o pregamento de proteínas está no centro da nosa comprensión de tantas enfermidades e infeccións que mesmo cando usamos a rede Folding@Home para descubrir como vencer a COVID-19, que vimos explotar no seu crecemento ultimamente, a rede vai " non estar ocioso por moito tempo. É unha ferramenta de investigación que é moi adecuada para estudar os patróns de proteínas que subxacen a decenas de enfermidades de mal pregamento de proteínas, como a enfermidade de Alzheimer ou a variante da enfermidade de Creutzfeldt-Jakob, moitas veces chamada incorrectamente enfermidade das vacas tolas. E cando inevitablemente apareza outro virus, estaremos preparados para comezar a loitar contra el de novo.
Fonte: www.habr.com