Trenutna pandemija COVID-19 stvorila je mnoge probleme koje hakeri rado napadaju. Od 3D tiskanih štitnika za lice i medicinskih maski domaće izrade do zamjene potpunog mehaničkog ventilatora, tijek ideja bio je inspirativan i draži srce. Istodobno, bilo je pokušaja napredovanja na drugom području: u istraživanju usmjerenom na borbu protiv samog virusa.
Čini se da najveći potencijal za zaustavljanje sadašnje pandemije i prestizanje svih sljedećih leži u pristupu koji pokušava doći do samog korijena problema. Ovaj pristup "upoznaj svog neprijatelja" koristi računalni projekt Folding@Home. Milijuni ljudi su se prijavili na projekt i doniraju dio procesorske snage svojih procesora i GPU-a, stvarajući tako najveće [distribuirano] superračunalo u povijesti.
Ali za što se točno koriste svi ti eksaflopi? Zašto je potrebno bacati toliku računalnu snagu ? Kakva je tu biokemija na djelu, zašto se proteini uopće moraju savijati? Evo kratkog pregleda savijanja proteina: što je to, kako se događa i zašto je važno.
Prvo, ono najvažnije: zašto su proteini potrebni?
Proteini su vitalne strukture. Oni ne samo da pružaju građevni materijal za stanice, već služe i kao enzimski katalizatori za gotovo sve biokemijske reakcije. Vjeverice, bile one ili , dugi su lanci , smješteni u određenom nizu. Funkcije proteina određene su time koje se aminokiseline nalaze na određenim mjestima na proteinu. Ako se, na primjer, protein treba vezati na pozitivno nabijenu molekulu, vezno mjesto mora biti ispunjeno negativno nabijenim aminokiselinama.
Da bismo razumjeli kako proteini dobivaju strukturu koja određuje njihovu funkciju, moramo proći kroz osnove molekularne biologije i protoka informacija u stanici.
Proizvodnja, odn proteina počinje s procesom . Tijekom transkripcije, dvostruka spirala DNK, koja sadrži stanične genetske informacije, djelomično se odmotava, dopuštajući dušikovim bazama DNK da postanu dostupne enzimu tzv. . Posao RNA polimeraze je napraviti RNA kopiju ili transkripciju gena. Ova kopija gena tzv (mRNA), jedna je molekula idealna za kontrolu intracelularnih tvornica proteina, koji se bave proizvodnjom, odn bjelančevine.
Ribosomi se ponašaju poput strojeva za sastavljanje - uzimaju predložak mRNA i spajaju ga s drugim malim dijelovima RNA, (tRNA). Svaka tRNA ima dvije aktivne regije – dio od tri baze tzv , koji mora odgovarati odgovarajućim kodonima mRNA, i mjesto za vezanje aminokiseline specifične za to . Tijekom translacije, tRNA molekule u ribosomu nasumično se pokušavaju vezati za mRNA pomoću antikodona. Ako je uspješna, tRNA molekula pričvršćuje svoju aminokiselinu na prethodnu, tvoreći sljedeću kariku u lancu aminokiselina kodiranih mRNA.
Ovaj slijed aminokiselina je prva razina proteinske strukturne hijerarhije, zbog čega se i naziva . Cjelokupna trodimenzionalna struktura proteina i njegove funkcije izravno su izvedene iz primarne strukture i ovise o različitim svojstvima svake od aminokiselina i njihovim međusobnim interakcijama. Bez ovih kemijskih svojstava i interakcija aminokiselina, ostali bi linearni nizovi bez trodimenzionalne strukture. To se može vidjeti svaki put kada kuhate hranu - u ovom procesu postoji toplina trodimenzionalna struktura proteina.
Dugoročne veze proteinskih dijelova
Sljedeća razina trodimenzionalne strukture, koja ide dalje od primarne, dobila je pametno ime . Uključuje vodikove veze između aminokiselina relativno bliskog djelovanja. Glavna bit ovih stabilizacijskih interakcija svodi se na dvije stvari: и . Alfa spirala tvori čvrsto smotanu regiju polipeptida, dok beta ploča tvori glatku, široku regiju. Obje formacije imaju i strukturna i funkcionalna svojstva, ovisno o karakteristikama njihovih sastavnih aminokiselina. Na primjer, ako se alfa spirala sastoji uglavnom od hidrofilnih aminokiselina, npr ili , tada će najvjerojatnije sudjelovati u vodenim reakcijama.
Alfa spirale i beta ploče u proteinima. Vodikove veze nastaju tijekom ekspresije proteina.
Ove dvije strukture i njihove kombinacije tvore sljedeću razinu proteinske strukture - . Za razliku od jednostavnih fragmenata sekundarne strukture, na tercijarnu strukturu uglavnom utječe hidrofobnost. Središta većine proteina sadrže visoko hidrofobne aminokiseline, kao npr ili , a voda je odatle isključena zbog "masne" prirode radikala. Te se strukture često pojavljuju u transmembranskim proteinima ugrađenim u lipidnu dvoslojnu membranu koja okružuje stanice. Hidrofobna područja proteina ostaju termodinamički stabilna unutar masnog dijela membrane, dok su hidrofilna područja proteina s obje strane izložena vodenom okruženju.
Također, stabilnost tercijarnih struktura osiguravaju dugotrajne veze između aminokiselina. Klasičan primjer takvih veza je , često se javlja između dva cisteinska radikala. Ako ste u frizerskom salonu tijekom postupka trajne na kosi klijenta osjetili nešto poput pokvarenih jaja, tada je to bila djelomična denaturacija tercijarne strukture keratina sadržanog u kosi, koja se događa smanjenjem disulfidnih veza s pomoć koja sadrži sumpor smjese.
Tercijarna struktura je stabilizirana interakcijama dugog dometa kao što su hidrofobnost ili disulfidne veze
Disulfidne veze mogu nastati između radikala u istom polipeptidnom lancu, ili između cisteina iz različitih cjelovitih lanaca. Formiraju se interakcije između različitih lanaca razina strukture proteina. Izvrstan primjer kvartarne strukture je to ti je u krvi. Svaka se molekula hemoglobina sastoji od četiri identična globina, proteinskih dijelova, od kojih se svaki drži na određenom položaju unutar polipeptida pomoću disulfidnih mostova, a također je povezan s molekulom hema koja sadrži željezo. Sva četiri globina povezana su međumolekularnim disulfidnim mostovima, a cijela se molekula veže na nekoliko molekula zraka odjednom, do četiri, te ih je u stanju otpustiti po potrebi.
Modeliranje struktura u potrazi za lijekom za bolest
Polipeptidni lanci počinju se savijati u svoj konačni oblik tijekom translacije, kako rastući lanac izlazi iz ribosoma, slično kao što komad žice od legure memorije može poprimiti složene oblike kada se zagrije. Međutim, kao i uvijek u biologiji, stvari nisu tako jednostavne.
U mnogim stanicama, transkribirani geni prolaze opsežno uređivanje prije translacije, značajno mijenjajući osnovnu strukturu proteina u usporedbi s čistom baznom sekvencom gena. U tom slučaju translacijski mehanizmi često angažiraju pomoć molekularnih šaperona, proteina koji se privremeno vežu za novonastali polipeptidni lanac i sprječavaju ga da preuzme bilo kakav međuoblik, iz kojeg se onda neće moći prijeći u konačni.
Ovo sve govori da predviđanje konačnog oblika proteina nije trivijalan zadatak. Desetljećima su jedini način proučavanja strukture proteina bile fizikalne metode kao što je rendgenska kristalografija. Tek kasnih 1960-ih biofizički kemičari počeli su graditi računalne modele savijanja proteina, prvenstveno se koncentrirajući na modeliranje sekundarne strukture. Ove metode i njihovi potomci zahtijevaju ogromne količine ulaznih podataka uz primarnu strukturu - na primjer, tablice veznih kutova aminokiselina, popise hidrofobnosti, nabijenih stanja, pa čak i očuvanje strukture i funkcije tijekom evolucijskih vremenskih skala - sve kako bi se pogodi što će se dogoditi izgleda kao konačni protein.
Današnje računalne metode za predviđanje sekundarne strukture, poput onih koje se izvode na mreži Folding@Home, rade s približno 80% točnosti—što je prilično dobro s obzirom na složenost problema. Podaci generirani prediktivnim modelima na proteinima kao što je šiljasti protein SARS-CoV-2 uspoređivat će se s podacima iz fizičkih studija virusa. Kao rezultat toga, bit će moguće dobiti točnu strukturu proteina i, možda, razumjeti kako se virus pričvršćuje na receptore osoba koja se nalazi u respiratornom traktu koji vodi u tijelo. Ako uspijemo otkriti ovu strukturu, možda ćemo moći pronaći lijekove koji blokiraju vezanje i sprječavaju infekciju.
Istraživanje savijanja proteina u središtu je našeg razumijevanja toliko mnogo bolesti i infekcija da čak i kada koristimo mrežu Folding@Home da bismo otkrili kako pobijediti COVID-19, za koji smo vidjeli da u posljednje vrijeme eksplodira, mreža neće uspjeti nemoj dugo biti besposlen.rad. To je istraživački alat koji je vrlo prikladan za proučavanje uzoraka proteina koji leže u pozadini desetaka bolesti pogrešnog savijanja proteina, kao što je Alzheimerova bolest ili varijanta Creutzfeldt-Jakobove bolesti, koja se često netočno naziva bolešću kravljeg ludila. A kada se neizbježno pojavi još jedan virus, bit ćemo spremni ponovno se s njim boriti.
Izvor: www.habr.com