Gotovo svatko od nas čuo je ili pročitao vijesti o širenju koronavirusa. Kao i kod svake druge bolesti, rana dijagnoza je ključna u borbi protiv novog virusa. Međutim, nisu svi zaraženi isti simptomi, a čak ni skeneri na aerodromima, koji su namijenjeni otkrivanju znakova infekcije, ne uspijevaju uvijek uspješno identificirati bolesne među mnoštvom putnika. Postavlja se pitanje — zašto se isti virus manifestira različito kod različitih ljudi? Naravno, prvi odgovor je imunološki sustav. No, to nije jedini važan parametar koji utječe na varijabilnost simptoma i težinu bolesti. Znanstvenici sa Sveučilišta u Kaliforniji i Arizoni (SAD) otkrili su da snaga otpora virusima ovisi ne samo o podtipovima gripe s kojima je osoba bila zaražena tijekom života, već i o njihovom redoslijedu. Što su točno znanstvenici uspjeli saznati, koje su metode korištene u istraživanju i kako ovaj rad može pomoći u borbi protiv epidemija? Odgovore na ova pitanja pronaći ćemo u izvješću istraživačke grupe. Idemo.
Osnova istraživanja
Kao što znamo, gripe se manifestiraju različito kod različitih ljudi. Pored ljudskog faktora (imunološki sustav, uzimanje antivirusnih lijekova, preventivne mjere itd.) važan aspekt je i sam virus, a preciznije, njegov podtip kojim je zaražena ta ili ona osoba. Svaki podtip ima svoje karakteristike, uključujući stepen oboljenja različitih demografskih grupa. Znanstvenici primjećuju da virusi H1N1 („svinjska gripa“) i H3N2 (Hongkonška gripa), koji su trenutno najčešći, različito pogađaju ljude različitih godina: H3N2 je uzrok većine teških slučajeva bolesti kod starijih, a također se pripisuje većini smrtnih slučajeva; H1N1 je manje smrtonosan, ali najčešće pogađa sredovječne ljude i mlade.
Takve razlike mogu biti uzrokovane razlikom u brzini evolucije samih virusa, kao i razlikom u imunološkom imprintingu* kod djece.
Imunološki imprinting* je svojevrsna dugoročna memorija imunološkog sustava, formirana na temelju preživljenih virusnih napada na organizam i njegovih reakcija na njih.
U ovoj studiji, znanstvenici su analizirali epidemiološke podatke kako bi utvrdili utječe li imprinting u djetinjstvu na epidemiologiju sezonske gripe i ako da, djeluje li on prvenstveno kroz homosubtipičku* imunološku memoriju ili kroz širu heterosubtipičku* memoriju.
Homosubtipički imunitet* — infekcija sezonskim virusima gripe A doprinosi razvoju imunološke zaštite protiv specifičnog podtipa virusa.
Heterosubtipički imunitet* — infekcija sezonskim virusima gripe A doprinosi razvoju imunološke zaštite protiv nesrodnih podsojeva ovog virusa.
Drugim riječima, djetetov imunološki sustav i sva iskustva koja prođe ostavljaju trag u imunitetu kroz cijeli život. Ranija istraživanja su pokazala da odrasli ljudi imaju jači imunitet protiv tipova virusa s kojima su se susreli u djetinjstvu. Također je nedavno utvrđeno da imprinting štiti od novih podtipova virusa ptičje gripe iste filogeneističke grupe hemaglutinin (hemaglutinin, HA), kao i kod prvog zaraženja u djetinjstvu.
Do nedavno se smatralo da je uski križna zaštitna imunost, specifična za varijante jednog podtipa HA, glavni način zaštite od sezonske gripe. Međutim, postoje novi podaci koji tvrde da na formiranje imuniteta može utjecati i memorija drugih antigena gripe (na primjer, neuraminidaze, NA). Od 1918. godine zabilježena su tri podtipa NA među ljudima: H1, H2 i H3. Pri tome H1 i H2 pripadaju filogeneističkoj grupi 1, a H3 grupi 2.
Uzimajući u obzir činjenicu da imprinting vjerojatno izaziva višestruke promjene u imunološkoj memoriji, može se pretpostaviti da te promjene imaju određenu hijerarhiju.
Znanstvenici ističu da su od 1977. godine među populacijom sezonski cirkulirala dva podtipa gripe A — H1N1 i H3N2. Razlike u demografiji zaraženih i simptomima bile su prilično očite, ali slabo istražene. Te razlike mogu biti povezane upravo s imprintingom u djetinjstvu: stariji ljudi su gotovo sigurno bili izloženi H1N1-u u djetinjstvu (od 1918. do 1975. to je bio jedini podtip koji je cirkulirao među ljudima). Stoga su ti ljudi trenutno bolje zaštićeni od modernih sezonskih varijanti virusa tog podtipa. Slično tome, među mladima, najviša vjerojatnost imprintinga u djetinjstvu odnosi se na moderniji H3N2 (slika br. 1), što se podudara s relativno malim brojem klinički zabilježenih slučajeva H3N2 u ovoj demografskoj grupi.
Slika br. 1: varijante modela ovisnosti imuniteta o imprintingu u djetinjstvu i faktorima virusne evolucije.
S druge strane, te razlike mogu biti povezane s evolucijom samih podtipova virusa. Tako H3N2 pokazuje brži drift* svojeg antigenskog fenotipa nego H1N1.
Drift antigena* — promjene imunogenih površinskih faktora virusa.
Zbog toga H3N2 može bolje izbjegavati ranije stečeni imunitet kod imunološki iskusnih (ranije oboljelih) odraslih, dok H1N1 može biti relativno ograničen u snazi svog utjecaja isključivo na imunološki neiskusnu (ranije neoboljelu) djecu.
Kako bi ispitali sve vjerojatne hipoteze, znanstvenici su proveli analizu epidemioloških podataka, stvarajući funkcije vjerojatnosti za svaku varijantu statističkih modela, čije su usporedbe provedene putem Akaikeovog informativnog kriterija (AIC).
Također je provedena dodatna analiza hipoteze u kojoj razlike nisu uzrokovane imprintingom, već evolucijom virusa.
Priprema za istraživanje
U modeliranju hipoteza korišteni su podaci od Odjela za zdravstvo Arizone (ADHS), a to su 9510 slučajeva sezonskih H1N1 i H3N2 širom države. Otprilike 76% od registriranih slučajeva zabilježeno je u bolnicama i laboratorijima, dok ostali slučajevi nisu bili potvrđeni u laboratorijima. Također, poznato je da je otprilike polovica laboratorijski utvrđenih slučajeva bila dovoljno ozbiljna da je dovela do hospitalizacije.
Podaci korišteni u istraživanju obuhvaćaju razdoblje od 22 godine: od sezone gripe 1993–1994 do sezone 2014–2015. Vrijedi napomenuti da su se veličine uzorka drastično povećale nakon pandemije 2009. godine, zbog čega je ovo razdoblje isključeno iz uzorka (tablica br. 1).
Tablica br. 1: epidemiološki podaci od 1993. do 2015. godine vezani uz zabilježene slučajeve virusa H1N1 i H3N2.
Također je važno uzeti u obzir da su od 2004. godine komercijalne laboratorije u SAD-u bile obvezne prijavljivati državnim zdravstvenim organima sve podatke o virusnim infekcijama pacijenata. Međutim, većina analiziranih slučajeva (9150/9451) zabilježena je počevši od sezone 2004–2005, već nakon što je ovo pravilo stupilo na snagu.
Od svih 9510 slučajeva isključeno je 58, jer su to bili ljudi rođeni prije 1918. (njihov status imprintinga ne može se jednoznačno odrediti), i još jedan slučaj zbog netočne godine rođenja. Tako su u model analize uključena 9541 slučaja.
U prvoj fazi modeliranja određene su vjerojatnosti imprintinga na viruse H1N1, H2N2 ili H3N2, specifične za godinu rođenja. Ove vjerojatnosti odražavaju prirodu utjecaja gripe A na djecu i njezinu rasprostranjenost kroz godine.
Većina ljudi rođenih između pandemija 1918. i 1957. godine prvi put je zaražena upravo podtipom H1N1. Ljudi rođeni između pandemija 1957. i 1968. godine praktički su svi bili zaraženi podtipom H2N2 (1A). A od 1968. godine dominantni podtip virusa bio je H3N2, koji je postao uzrok infekcije većine ljudi iz mlađe demografske skupine.
Unatoč raširenosti H3N2, H1N1 je i dalje sezonski cirkulirao među populacijom od 1977. godine, izazivajući imprinting kod dijela ljudi rođenih sredinom 1970-ih godina (1A).
Ako imprintiranje na razini podtipa HA stvara vjerojatnost zaraze tijekom sezonske gripe, tada bi izloženost HA podtipovima H1 ili H3 u ranom djetinjstvu trebala osigurati doživotni imunitet na modernije varijante istog HA podtipa. Ako imprintirajući imunitet djeluje uglavnom protiv određenih tipova NA (neuraminidaza), doživotna zaštita će biti karakteristična za N1 ili N2 (1В).
Ako je imprintiranje temeljeno na širem HA, tj. postoji zaštita od šireg spektra podtipova, tada bi ljudi s imprintiranjem od H1 i H2 trebali biti zaštićeni od modernog sezonskog H1N1. U isto vrijeme, ljudi s imprintiranjem na H3 bit će zaštićeni samo od modernog sezonskog H3N2 (1В).
Znanstvenici ističu da je kolinearitet (otprilike, paralelnost) predikcija različitih modela imprintiranja (1D—1I) bio neizbježan, s obzirom na ograničenu raznolikost antigenih podtipova gripe koji kruže među populacijom tijekom prošlog stoljeća.
Ključnu ulogu u diferencijaciji između imprintiranja na razini podtipa HA, podtipa NA ili na razini grupe HA igraju ljudi srednje dobi koji su se prvi put zarazili upravo H2N2 (1В).
Svaki od provjerenih modela koristio je linearne kombinacije infekcija povezanih s dobi (1C), i infekcija povezanih s godinom rođenja (1D—1F), za dobivanje raspodjele slučajeva H1N1 ili H3N2 (1G – 1I).
Ukupno je stvoreno 4 modela: najjednostavniji je sadržavao samo faktor dobi, dok su u složenije modele dodani faktori imprintiranja na razini podtipa HA, na razini podtipa NA ili na razini grupe HA.
Krivulja faktora dobi ima oblik korakove funkcije, u kojoj je relativni rizik zaraze postavljen kao 1 u dobnoj skupini 0–4. Osim primarne dobne skupine, postojale su još sljedeće: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
U modelima koji su sadržavali učinke imprintiranja, pretpostavilo se da je udio ljudi u svakoj godini rođenja s zaštitnim imprintiranjem u djetinjstvu proporcionalan smanjenju rizika od infekcije.
Također je uzet u obzir faktor virusne evolucije u modeliranju. Za to su korišteni podaci koji opisuju godišnji antigeni napredak, definiran kao prosječna antigeni udaljenost između sojeva određene virusne linije (H1N1 do 2009, H1N1 nakon 2009. i H3N2). "Antigenska udaljenost" između dva sojeva gripe koristi se kao pokazatelj sličnosti antigenog fenotipa i potencijalne imunološke križne zaštite.
Kako bi se procijenio utjecaj antigenetske evolucije na epidemijsko dobno raspodjelu, provedena je provjera promjena udjela slučajeva među djecom u sezonama kada su se dogodile značajne antigenetske promjene.
Ako je nivo antigenog drifta odlučujući faktor u dobnim rizicima od infekcije, onda bi udio slučajeva koji se promatraju među djecom trebao biti negativno povezan s godišnjim antigenim napretkom. Drugim riječima, sojevi koji nisu pretrpjeli značajne antigenetske promjene u odnosu na prethodnu sezonu trebali bi biti nesposobni izbjeći prije postojeći imunitet kod odraslih s imunološkim iskustvom. Takvi sojevi će biti aktivniji među populacijom bez imunološkog iskustva, tj. među djecom.
Rezultati istraživanja
Analiza podataka po godinama pokazala je da je sezonski H3N2 bio glavni uzrok infekcije među starijom populacijom, dok je H1N1 zaražavao osobe srednje dobi i mlade (slika br. 2).
Slika br. 2: raspodjela gripe H1N1 i H3N2 prema dobi u različitim vremenskim razdobljima.
Ova pojava bila je prisutna i u podacima prije pandemije 2009. godine i nakon nje.
Podaci su pokazali da imprinting na razini podtipa NA prevladava nad imprintingom na razini podtipa HA (ΔAIC = 34.54). Pri tome je gotovo potpuno izostao imprinting na razini grupe HA (ΔAIC = 249.06), kao i potpuno izostanak imprintinga (ΔAIC = 385.42).
Slika br. 3: procjena usklađenosti modela s podacima istraživanja.
Vizualna procjena usklađenosti modela (3C i 3D) potvrdila je da modeli koji sadrže učinke imprintinga na uskim razinama podtipova NA ili HA pružaju najbolje usklađenje s podacima korištenim u istraživanju. Činjenica da model u kojem imprinting nedostaje ne može biti potvrđen podacima ukazuje na to da je imprinting izuzetno važan aspekt formiranja imunosti kod odrasle populacije prema sezonskim podtipovima gripe. Ipak, imprinting djeluje na vrlo uskoj specijalizaciji, tj. djeluje isključivo na određeni podtip, a ne na čitav spektar podtipova gripe.
Tablica br. 2: ocjena usklađenosti modela s podacima istraživanja.
Nakon uzimanja u obzir demografske distribucije prema dobi, pretpostavljeni dobni rizik bio je najviši kod djece i starijih osoba, što odgovara akumulaciji imunološkog pamćenja u dječjoj dobi i slabljenju imunološke funkcije kod starijih osoba (na 3A prikazana je približna krivulja iz najboljeg modela). Procjene parametara imprintinga bile su manje od jedan, što ukazuje na određeno smanjenje relativnog rizika (tablica br. 2). U okviru najboljeg modela, pretpostavljeno smanjenje relativnog rizika od imprintinga u djetinjstvu bilo je jače za H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) nego za H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Kako bi provjerili utjecaj virusne evolucije na dobnu distribuciju rizika od infekcije, znanstvenici su tražili smanjenje udjela slučajeva infekcije među djecom u razdobljima povezanima s antigenim promjenama, kada su sojevi s visokim antigenskim driftom učinkovitije zaražavali odrasle imunološki iskusne osobe.
Analiza podataka pokazala je malu negativnu, ali ne značajnu povezanost između godišnjeg povećanja antigenih aktivnosti i udjela slučajeva H3N2, koji se promatraju kod djece (4A).
Slika br. 4: utjecaj virusne evolucije na dobni faktor rizika od infekcije.
Međutim, između antigenih promjena i udjela slučajeva koji se promatraju kod djece starije od 10 godina i odraslih, nije otkrivena jasna međusobna povezanost. Da je virusna evolucija igrala glavnu ulogu u ovom raspodjeli, rezultati bi pokazali jasnije dokaze evolucijskog utjecaja među odraslima, a ne samo pri usporedbi odraslih i djece do 10 godina.
Osim toga, ako je stepen evolucijskih promena virusa dominantan za podtip-specifične razlike u distribuciji epidemijske starosti, onda kada podtipovi H1N1 i H3N2 pokazuju jednake stepeni godišnjeg širenja antigena, njihova starosna distribucija slučajeva infekcije treba da izgleda sličnije.
Za detaljnije upoznavanje s nijansama istraživanja preporučujem da zavirite u .
Epilog
U ovom radu naučnici su analizirali epidemiološke podatke slučajeva infekcije H1N1, H3N2 i H2N2. Analiza podataka pokazala je jasnu zavisnost imprintinga u detinjstvu i stepena rizika od zaraze u zrelom uzrastu. Drugim rečima, ako je dete u 50-im godinama bilo zaraženo, kada je H1N1 cirkulisao, a H3N2 nije bilo, onda će u zrelom uzrastu verovatnoća zaražavanja H3N2 biti mnogo veća nego verovatnoća da će dobiti H1N1.
Glavni zaključak ove studije je da je važno ne samo to čime je osoba bila bolesna u detinjstvu, već i u kakvom redosledu. Imunološka memorija, koja se formira tokom života, aktivno "beleži" podatke prvih virusnih infekcija, što doprinosi efikasnijem suprotstavljanju njima u zrelom uzrastu.
Naučnici se nadaju da će njihov rad omogućiti bolje predviđanje koje uzrasne grupe su više podložne uticaju određenog podtipa gripa. Ova saznanja mogu pomoći u sprečavanju širenja epidemija, posebno kada je potrebno distribuirati ograničen broj vakcina među populacijom.
Ova studija nije fokusirana na pronalaženje super-lekova protiv gripa bilo kog tipa, iako bi to bilo sjajno. Ona se fokusira na ono što je mnogo realnije i važnije u ovom trenutku — sprečavanje širenja infekcije. Ako ne možemo odmah da se oslobodimo virusa, onda moramo imati sve moguće alate za njegovo suzbijanje. Jedan od najsigurnijih saveznika svake epidemije je nebriga prema njoj kako sa strane države u celini, tako i svakog pojedinca posebno. Panika, naravno, nije potrebna, jer može samo pogoršati situaciju, ali mere predostrožnosti nikada ne škode.
Hvala na pažnji, ostanite radoznali, čuvajte sebe i svoje bližnje, i želim svima odličan vikend, ljudi! 🙂
Malo reklame 🙂
Hvala što ostajete s nama. Sviđa li vam se naše članke? Želite li vidjeti više zanimljivih materijala? Podržite nas narudžbom ili preporučite prijateljima, , jedinstveni analog entry-level servera koji smo razvili za vas: (dostupne opcije s RAID1 i RAID10, do 24 jezgre i do 40GB DDR4).
Dell R730xd je 2 puta jeftiniji u data centaru Equinix Tier IV u Amsterdamu? Samo kod nas u Nizozemskoj! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — od 99 $! Pročitajte o tome
Izvor: habr.com
