A jelenlegi COVID-19 világjárvány sok olyan problémát okozott, amelyeket a hackerek szívesen megtámadnak. A 3D nyomtatott arcvédőktől és házi készítésű orvosi maszkoktól a teljes mechanikus lélegeztetőgép cseréjéig az ötletek áramlása inspiráló és szívmelengető volt. Ugyanakkor egy másik területen is történtek előrelépési kísérletek: magának a vírusnak a leküzdését célzó kutatásokban.
Úgy tűnik, a jelenlegi világjárvány megállításának és a későbbiek megelőzésének legnagyobb lehetősége egy olyan megközelítésben rejlik, amely a probléma gyökeréhez igyekszik eljutni. Ezt az „ismerd meg az ellenségedet” megközelítést a Folding@Home számítástechnikai projekt alkalmazza. Emberek milliói iratkoztak fel a projektre, és felajánlják processzoraik és GPU-ik feldolgozási teljesítményének egy részét, így létrehozva a történelem legnagyobb [elosztott] szuperszámítógépét.
De pontosan mire is használják ezeket az exaflopokat? Miért van szükség ekkora számítási teljesítményre? ? Milyen biokémia működik itt, miért kell egyáltalán a fehérjéknek hajtogatni? Íme egy gyors áttekintés a fehérjehajtogatásról: mi az, hogyan történik, és miért fontos.
Először is a legfontosabb dolog: miért van szükség fehérjékre?
A fehérjék létfontosságú struktúrák. Nemcsak építőanyagot biztosítanak a sejtek számára, hanem enzimkatalizátorként is szolgálnak szinte minden biokémiai reakcióhoz. Mókusok, legyenek azok vagy , hosszú láncok , amelyek egy bizonyos sorrendben találhatók. A fehérjék funkcióit az határozza meg, hogy a fehérje bizonyos helyein mely aminosavak találhatók. Ha például egy fehérjének kötődnie kell egy pozitív töltésű molekulához, akkor a kötőhelyet negatív töltésű aminosavakkal kell feltölteni.
Ahhoz, hogy megértsük, hogyan sajátítják el a fehérjék a funkciójukat meghatározó szerkezetet, át kell mennünk a molekuláris biológia és a sejten belüli információáramlás alapjain.
Termelés, ill fehérjék a folyamattal kezdődik . A transzkripció során a sejt genetikai információit tartalmazó DNS kettős hélix részlegesen letekerődik, így a DNS nitrogénbázisai elérhetővé válnak az ún. . Az RNS-polimeráz feladata egy gén RNS-másolatának vagy transzkripciójának elkészítése. Ez a gén másolata az ún (mRNS) egyetlen molekula, amely ideális az intracelluláris fehérjegyárak szabályozására, akik termeléssel foglalkoznak, ill fehérjék.
A riboszómák összeszerelő gépként működnek – veszik az mRNS-sablont, és hozzáillesztik más kis RNS-darabokhoz, (tRNS). Minden tRNS-nek két aktív régiója van – egy három bázisból álló szakasz, az úgynevezett , amelynek egyeznie kell az mRNS megfelelő kodonjaival, és egy erre specifikus aminosav kötődési helyet . A transzláció során a riboszómában lévő tRNS molekulák véletlenszerűen próbálnak kötődni az mRNS-hez antikodonok segítségével. Sikeres esetben a tRNS-molekula az előzőhöz kapcsolja az aminosavát, és a következő láncszemet alkotja az mRNS által kódolt aminosavláncban.
Ez az aminosav-szekvencia a fehérje szerkezeti hierarchiájának első szintje, ezért nevezik . A fehérje teljes háromdimenziós szerkezete és funkciói közvetlenül az elsődleges szerkezetből származnak, és az egyes aminosavak különböző tulajdonságaitól és egymás közötti kölcsönhatásaitól függenek. Ezen kémiai tulajdonságok és aminosav-kölcsönhatások nélkül, lineáris sorozatok maradnának háromdimenziós szerkezet nélkül. Ez minden alkalommal látható, amikor ételt főz – ebben a folyamatban van hő fehérjék háromdimenziós szerkezete.
A fehérjerészek hosszú távú kötései
A háromdimenziós szerkezet következő szintje, amely túlmutat az elsődlegesen, okos nevet kapott . Hidrogénkötéseket tartalmaz viszonylag szoros hatású aminosavak között. Ezeknek a stabilizáló interakcióknak a lényege két dologban rejlik: и . Az alfa-hélix alkotja a polipeptid szorosan felcsavarodott régióját, míg a béta-lemez a sima, széles régiót. Mindkét formáció szerkezeti és funkcionális tulajdonságokkal is rendelkezik, az alkotó aminosavak jellemzőitől függően. Például, ha az alfa hélix főleg hidrofil aminosavakból áll, mint pl vagy , akkor nagy valószínűséggel részt vesz a vizes reakciókban.
Alfa hélixek és béta-lemezek a fehérjékben. A fehérjeexpresszió során hidrogénkötések jönnek létre.
Ez a két szerkezet és ezek kombinációi alkotják a fehérjeszerkezet következő szintjét - . A másodlagos szerkezet egyszerű töredékeivel ellentétben a harmadlagos szerkezetet főként a hidrofóbitás befolyásolja. A legtöbb fehérje központja erősen hidrofób aminosavakat tartalmaz, mint pl vagy , és a víz a gyökök "zsíros" jellege miatt ki van zárva onnan. Ezek a struktúrák gyakran a sejteket körülvevő lipid kétrétegű membránba ágyazott transzmembrán fehérjékben jelennek meg. A fehérjék hidrofób régiói termodinamikailag stabilak maradnak a membrán zsíros részében, míg a fehérje hidrofil régiói mindkét oldalon ki vannak téve a vizes környezetnek.
A tercier szerkezetek stabilitását az aminosavak közötti hosszú távú kötések is biztosítják. Az ilyen kapcsolatok klasszikus példája az gyakran két cisztein gyök között fordul elő. Ha egy fodrászatban dauerezés közben valami rothadt tojásszagot éreztél az ügyfél haján, akkor ez a hajban lévő keratin harmadlagos szerkezetének részleges denaturációja volt, ami a haj diszulfidkötéseinek redukcióján keresztül megy végbe. kéntartalmú segítség keverékek.
A tercier szerkezetet hosszú távú kölcsönhatások, például hidrofób vagy diszulfid kötések stabilizálják
között diszulfid kötések léphetnek fel azonos polipeptidláncban lévő gyökök, vagy különböző teljes láncokból származó ciszteinek között. Kölcsönhatások alakulnak ki a különböző láncok között fehérjeszerkezet szintje. A kvaterner szerkezet kiváló példája az a véredben van. Minden hemoglobinmolekula négy egyforma globinból, fehérjerészből áll, amelyek mindegyikét a polipeptiden belül egy adott pozícióban tartják diszulfidhidak, és egy vasat tartalmazó hemmolekulához is kapcsolódnak. Mind a négy globint intermolekuláris diszulfid hidak kötik össze, és a teljes molekula egyszerre több levegőmolekulához, legfeljebb négyhez kötődik, és szükség szerint képes ezeket felszabadítani.
Struktúrák modellezése a betegség gyógymódjának keresésében
A polipeptidláncok a transzláció során kezdenek felhajlani végleges alakjukra, ahogy a növekvő lánc kilép a riboszómából, hasonlóan ahhoz, mint egy darab memóriaötvözetből készült huzal, amely bonyolult formákat ölthet hevítés közben. Azonban, mint mindig a biológiában, a dolgok nem ilyen egyszerűek.
Sok sejtben az átírt gének a transzláció előtt kiterjedt szerkesztésen esnek át, jelentősen megváltoztatva a fehérje alapszerkezetét a gén tiszta bázisszekvenciájához képest. Ebben az esetben a transzlációs mechanizmusok gyakran igénybe veszik a molekuláris chaperonokat, olyan fehérjéket, amelyek átmenetileg kötődnek a születőben lévő polipeptidlánchoz, és megakadályozzák, hogy bármilyen köztes formát vegyen fel, ahonnan aztán nem tudnak továbbmenni a végső formába.
Mindez azt jelenti, hogy a fehérje végső alakjának megjóslása nem triviális feladat. Évtizedeken keresztül a fehérjék szerkezetének tanulmányozásának egyetlen módja a fizikai módszerek, például a röntgenkrisztallográfia volt. A biofizikai vegyészek csak az 1960-as évek végén kezdték el a fehérjehajtogatás számítási modelljét építeni, elsősorban a másodlagos szerkezeti modellezésre koncentrálva. Ezeknek a módszereknek és leszármazottaiknak az elsődleges szerkezeten kívül óriási mennyiségű bemeneti adatra van szükségük – például aminosav-kötési szögek táblázataira, hidrofóbicitási listákra, töltött állapotokra, sőt a szerkezet és funkció evolúciós időtávon belüli megőrzésére is – mindezt annak érdekében, hogy találd ki, mi fog történni, úgy néz ki, mint a végső fehérje.
A másodlagos struktúra előrejelzésére szolgáló mai számítási módszerek, például a Folding@Home hálózaton futók, körülbelül 80%-os pontossággal működnek – ami a probléma összetettségét tekintve elég jó. A fehérjék, például a SARS-CoV-2 tüskeprotein prediktív modelljei által generált adatokat összehasonlítják a vírus fizikai vizsgálataiból származó adatokkal. Ennek eredményeként lehetővé válik a fehérje pontos szerkezetének meghatározása, és talán megérthető, hogy a vírus hogyan kapcsolódik a receptorokhoz a testbe vezető légúti traktusban elhelyezkedő személy. Ha ki tudjuk találni ezt a szerkezetet, találhatunk olyan gyógyszereket, amelyek blokkolják a kötődést és megakadályozzák a fertőzést.
A fehérjehajtogatási kutatás olyan sok betegségről és fertőzésről alkotott ismereteink középpontjában áll, hogy még akkor is, ha a Folding@Home hálózatot használjuk annak kiderítésére, hogyan győzzük le a COVID-19-et, amelynek növekedése az utóbbi időben robbanásszerűen megnőtt, a hálózat ne legyen sokáig tétlen, dolgozzon. Ez egy olyan kutatási eszköz, amely kiválóan alkalmas a több tucat fehérje hibás feltekeredési betegség hátterében álló fehérjemintázatok tanulmányozására, mint például az Alzheimer-kór vagy a Creutzfeldt-Jakob-kór változata, amelyet gyakran tévesen kergemarhakórnak neveznek. És amikor elkerülhetetlenül megjelenik egy újabb vírus, készen állunk arra, hogy újra harcba kezdjünk ellene.
Forrás: will.com