Ընթացիկ COVID-19 համաճարակը բազմաթիվ խնդիրներ է ստեղծել, որոնց վրա հաքերները հաճույքով հարձակվել են: Սկսած 3D տպագրված դեմքի վահաններից և տնական բժշկական դիմակներից մինչև լրիվ մեխանիկական օդափոխիչի փոխարինում, գաղափարների հոսքը ոգեշնչող և ջերմացնող էր: Միևնույն ժամանակ փորձեր են արվել առաջխաղացման մեկ այլ ոլորտում՝ հենց վիրուսի դեմ պայքարին ուղղված հետազոտություններում։
Ըստ երևույթին, ներկայիս համաճարակը դադարեցնելու և բոլոր հաջորդներից առաջ անցնելու ամենամեծ ներուժը կայանում է մոտեցման մեջ, որը փորձում է հասնել խնդրի բուն արմատին: Այս «ճանաչիր քո թշնամուն» մոտեցումն ընդունված է Folding@Home հաշվողական նախագծի կողմից: Միլիոնավոր մարդիկ ստորագրել են նախագծին և նվիրաբերում են իրենց պրոցեսորների և GPU-ների վերամշակող հզորության մի մասը՝ այդպիսով ստեղծելով պատմության մեջ ամենամեծ [բաշխված] սուպերհամակարգիչը:
Բայց կոնկրետ ինչի՞ համար են օգտագործվում այս բոլոր էկզաֆլոպները: Ինչու՞ է անհրաժեշտ այդպիսի հաշվողական հզորություն գցել ? Ինչպիսի՞ կենսաքիմիա է գործում այստեղ, ինչո՞ւ է սպիտակուցները ընդհանրապես պետք ծալվել: Ահա սպիտակուցի ծալման արագ ակնարկ՝ ինչ է դա, ինչպես է դա տեղի ունենում և ինչու է դա կարևոր:
Նախ, ամենակարևորը. ինչու են սպիտակուցներ անհրաժեշտ:
Սպիտակուցները կենսական կառույցներ են: Նրանք ոչ միայն շինանյութ են ապահովում բջիջների համար, այլև ծառայում են որպես ֆերմենտային կատալիզատորներ գրեթե բոլոր կենսաքիմիական ռեակցիաների համար: Սկյուռիկներ, լինեն նրանք կամ , երկար շղթաներ են , գտնվում է որոշակի հաջորդականությամբ։ Սպիտակուցների գործառույթները որոշվում են նրանով, թե որ ամինաթթուները գտնվում են սպիտակուցի որոշակի վայրերում: Եթե, օրինակ, սպիտակուցը պետք է միանա դրական լիցքավորված մոլեկուլին, ապա կապի վայրը պետք է լցվի բացասական լիցքավորված ամինաթթուներով:
Հասկանալու համար, թե ինչպես են սպիտակուցները ձեռք բերում կառուցվածք, որը որոշում է դրանց գործառույթը, մենք պետք է անցնենք մոլեկուլային կենսաբանության հիմունքներին և բջջում տեղեկատվության հոսքին:
Արտադրություն, կամ սպիտակուցները սկսվում են գործընթացից . Տրանսկրիպցիայի ընթացքում ԴՆԹ-ի կրկնակի պարույրը, որը պարունակում է բջջի գենետիկական տեղեկատվություն, մասամբ քանդվում է, ինչը թույլ է տալիս ԴՆԹ-ի ազոտային հիմքերը հասանելի դառնալ ֆերմենտի համար, որը կոչվում է. . ՌՆԹ պոլիմերազի գործն է գենի ՌՆԹ պատճենը կամ տրանսկրիպցիան պատրաստելը: Այս գենի պատճենը կոչվում է (mRNA), մեկ մոլեկուլ է, որն իդեալական է ներբջջային սպիտակուցային գործարանները կառավարելու համար, ովքեր զբաղվում են արտադրությամբ, կամ սպիտակուցներ.
Ռիբոսոմները գործում են հավաքման մեքենաների նման. նրանք վերցնում են mRNA ձևանմուշը և համապատասխանեցնում այն ՌՆԹ-ի այլ փոքր կտորների հետ, (tRNA): Յուրաքանչյուր tRNA-ն ունի երկու ակտիվ շրջան՝ երեք հիմքերից բաղկացած հատված, որը կոչվում է , որը պետք է համապատասխանի mRNA-ի համապատասխան կոդոններին և դրա համար հատուկ ամինաթթուն կապելու տեղ . Թարգմանության ընթացքում tRNA մոլեկուլները ռիբոսոմում պատահականորեն փորձում են կապվել mRNA-ին հակակոդոնների միջոցով: Հաջողության դեպքում tRNA մոլեկուլը կցում է իր ամինաթթուն նախորդին` ձևավորելով mRNA-ով կոդավորված ամինաթթուների շղթայի հաջորդ օղակը:
Ամինաթթուների այս հաջորդականությունը սպիտակուցի կառուցվածքային հիերարխիայի առաջին մակարդակն է, այդ իսկ պատճառով այն կոչվում է. . Սպիտակուցի ամբողջ եռաչափ կառուցվածքը և նրա գործառույթները ուղղակիորեն բխում են առաջնային կառուցվածքից և կախված են ամինաթթուներից յուրաքանչյուրի տարբեր հատկություններից և դրանց փոխազդեցությունից: Առանց այս քիմիական հատկությունների և ամինաթթուների փոխազդեցության, դրանք կմնային գծային հաջորդականություններ՝ առանց եռաչափ կառուցվածքի: Սա կարելի է տեսնել ամեն անգամ, երբ դուք կերակուր եք պատրաստում. այս գործընթացում ջերմային է սպիտակուցների եռաչափ կառուցվածքը.
Սպիտակուցային մասերի հեռահար կապեր
Եռաչափ կառուցվածքի հաջորդ մակարդակը, որը դուրս է գալիս առաջնայինից, ստացավ խելացի անուն . Այն ներառում է ջրածնային կապեր համեմատաբար սերտ գործողության ամինաթթուների միջև։ Այս կայունացնող փոխազդեցությունների հիմնական էությունը հանգում է երկու բանի. и . Ալֆա խխունջը կազմում է պոլիպեպտիդի սերտորեն ոլորված շրջանը, մինչդեռ բետա թերթիկը կազմում է հարթ, լայն շրջանը: Երկու գոյացումներն էլ ունեն և՛ կառուցվածքային, և՛ գործառական հատկություններ՝ կախված դրանց բաղկացուցիչ ամինաթթուների բնութագրերից։ Օրինակ, եթե ալֆա պարույրը բաղկացած է հիմնականում հիդրոֆիլ ամինաթթուներից, ինչպես կամ , ապա այն ամենայն հավանականությամբ կմասնակցի ջրային ռեակցիաներին։
Ալֆա խխունջներ և բետա թերթիկներ սպիտակուցներում: Սպիտակուցների արտահայտման ժամանակ առաջանում են ջրածնային կապեր։
Այս երկու կառույցները և դրանց համակցությունները կազմում են սպիտակուցի կառուցվածքի հաջորդ մակարդակը. . Ի տարբերություն երկրորդական կառուցվածքի պարզ բեկորների, երրորդային կառուցվածքի վրա հիմնականում ազդում է հիդրոֆոբությունը: Սպիտակուցների մեծ մասի կենտրոնները պարունակում են բարձր հիդրոֆոբ ամինաթթուներ, ինչպիսիք են կամ , և այնտեղից ջուրը բացառվում է ռադիկալների «յուղոտ» լինելու պատճառով։ Այս կառուցվածքները հաճախ հայտնվում են տրանսմեմբրանային սպիտակուցներում, որոնք ներկառուցված են լիպիդային երկշերտ թաղանթում շրջապատող բջիջներում: Սպիտակուցների հիդրոֆոբ շրջանները մնում են թերմոդինամիկորեն կայուն մեմբրանի ճարպային մասի ներսում, մինչդեռ սպիտակուցի հիդրոֆիլ շրջանները երկու կողմից ենթարկվում են ջրային միջավայրին։
Բացի այդ, երրորդային կառուցվածքների կայունությունն ապահովվում է ամինաթթուների միջև հեռավոր կապերով: Նման կապերի դասական օրինակ է , հաճախ առաջանում է երկու ցիստեին ռադիկալների միջև: Եթե հաճախորդի մազերի վրա պերման պրոցեդուրաների ժամանակ մազերի սրահում փտած ձվի նման հոտ եք զգացել, ապա սա մազերի մեջ պարունակվող կերատինի երրորդական կառուցվածքի մասնակի դենատուրացիա է, որը տեղի է ունենում դիսուլֆիդային կապերի կրճատման միջոցով: օգնություն ծծմբի պարունակությամբ խառնուրդներ.
Երրորդային կառուցվածքը կայունանում է երկարաժամկետ փոխազդեցությունների միջոցով, ինչպիսիք են հիդրոֆոբությունը կամ դիսուլֆիդային կապերը
Դիսուլֆիդային կապերը կարող են առաջանալ միջև ռադիկալներ նույն պոլիպեպտիդային շղթայում կամ տարբեր ամբողջական շղթաների ցիստեինների միջև: Տարբեր շղթաների փոխազդեցությունը ձևավորվում է սպիտակուցի կառուցվածքի մակարդակը. Չորրորդական կառուցվածքի հիանալի օրինակ է դա քո արյան մեջ է: Հեմոգլոբինի յուրաքանչյուր մոլեկուլ բաղկացած է չորս միանման գլոբիններից՝ սպիտակուցային մասերից, որոնցից յուրաքանչյուրը գտնվում է պոլիպեպտիդում որոշակի դիրքում դիսուլֆիդային կամուրջներով, ինչպես նաև կապված է երկաթ պարունակող հեմ մոլեկուլի հետ: Բոլոր չորս գլոբինները միացված են միջմոլեկուլային դիսուլֆիդային կամուրջներով, և ամբողջ մոլեկուլը կապվում է օդի մի քանի մոլեկուլների հետ միաժամանակ, մինչև չորսը և ի վիճակի է դրանք ազատել ըստ անհրաժեշտության։
Կառուցվածքների մոդելավորում՝ հիվանդության բուժման համար
Պոլիպեպտիդային շղթաները թարգմանության ընթացքում սկսում են ծալվել իրենց վերջնական ձևի մեջ, քանի որ աճող շղթան դուրս է գալիս ռիբոսոմից, ինչպես հիշողության համաձուլվածքի մետաղալարի մի կտորը կարող է բարդ ձևեր ստանալ, երբ տաքացվում է: Այնուամենայնիվ, ինչպես միշտ կենսաբանության մեջ, ամեն ինչ այնքան էլ պարզ չէ:
Շատ բջիջներում տառադարձված գեները ենթարկվում են լայնածավալ խմբագրման նախքան թարգմանությունը՝ զգալիորեն փոխելով սպիտակուցի հիմնական կառուցվածքը՝ համեմատած գենի մաքուր բազային հաջորդականության հետ։ Այս դեպքում թարգմանչական մեխանիզմները հաճախ դիմում են մոլեկուլային շապերոնների՝ սպիտակուցների, որոնք ժամանակավորապես կապվում են նորածին պոլիպեպտիդ շղթային և թույլ չեն տալիս, որ այն ստանա որևէ միջանկյալ ձև, որից հետո նրանք չեն կարողանա անցնել վերջնականին:
Այս ամենը նշանակում է, որ սպիտակուցի վերջնական ձևը կանխատեսելը աննշան խնդիր չէ: Տասնամյակներ շարունակ սպիտակուցների կառուցվածքն ուսումնասիրելու միակ միջոցը ֆիզիկական մեթոդներն էին, ինչպիսիք են ռենտգենյան բյուրեղագրությունը: Միայն 1960-ականների վերջին կենսաֆիզիկական քիմիկոսները սկսեցին կառուցել սպիտակուցների ծալման հաշվողական մոդելներ՝ հիմնականում կենտրոնանալով երկրորդական կառուցվածքի մոդելավորման վրա: Այս մեթոդները և դրանց սերունդները պահանջում են ահռելի քանակությամբ մուտքային տվյալներ՝ ի լրումն առաջնային կառուցվածքի, օրինակ՝ ամինաթթուների կապերի անկյունների աղյուսակները, հիդրոֆոբության ցուցակները, լիցքավորված վիճակները և նույնիսկ կառուցվածքի և ֆունկցիայի պահպանումը էվոլյուցիոն ժամանակաշրջաններում. գուշակեք, թե ինչ կլինի, կարծես վերջնական սպիտակուցը լինի:
Երկրորդական կառուցվածքի կանխատեսման այսօրվա հաշվողական մեթոդները, ինչպիսիք են Folding@Home ցանցում աշխատողները, աշխատում են մոտ 80% ճշգրտությամբ, ինչը բավականին լավ է՝ հաշվի առնելով խնդրի բարդությունը: Սպիտակուցների, ինչպիսին է SARS-CoV-2 հասկի սպիտակուցը, կանխատեսող մոդելների կողմից ստեղծված տվյալները կհամեմատվեն վիրուսի ֆիզիկական ուսումնասիրությունների տվյալների հետ: Արդյունքում հնարավոր կլինի ստանալ սպիտակուցի ճշգրիտ կառուցվածքը և, հավանաբար, հասկանալ, թե ինչպես է վիրուսը միանում ընկալիչներին։ անձ, որը գտնվում է մարմին տանող շնչառական ուղիներում. Եթե մենք կարողանանք պարզել այս կառուցվածքը, մենք կարող ենք գտնել դեղամիջոցներ, որոնք արգելափակում են կապը և կանխում վարակը:
Սպիտակուցների ծալման հետազոտությունը շատ հիվանդությունների և վարակների մեր ըմբռնման հիմքում է, որ նույնիսկ երբ մենք օգտագործում ենք Folding@Home ցանցը՝ պարզելու, թե ինչպես հաղթահարել COVID-19-ը, որը մենք տեսել ենք, որ վերջին շրջանում աճում է, ցանցը կշահի: երկար պարապ չմնալ.աշխատել. Սա հետազոտական գործիք է, որը լավ հարմարեցված է սպիտակուցային օրինաչափությունների ուսումնասիրության համար, որոնք ընկած են սպիտակուցների սխալ ծալովի հիվանդությունների հիմքում, ինչպիսիք են Ալցհեյմերի հիվանդությունը կամ Կրոյցֆելդ-Յակոբ հիվանդությունը, որը հաճախ սխալմամբ կոչվում է խելագար կովի հիվանդություն: Եվ երբ մեկ այլ վիրուս անխուսափելիորեն հայտնվի, մենք պատրաստ կլինենք նորից սկսել պայքարել դրա դեմ։
Source: www.habr.com