Pandemi COVID-19 saat ini telah menciptakan banyak masalah yang dengan senang hati diserang oleh para peretas. Mulai dari pelindung wajah cetak 3D dan masker medis buatan sendiri hingga penggantian ventilator mekanis lengkap, aliran idenya sangat menginspirasi dan menghangatkan hati. Pada saat yang sama, ada upaya untuk maju di bidang lain: dalam penelitian yang bertujuan memerangi virus itu sendiri.
Rupanya, potensi terbesar untuk menghentikan pandemi saat ini dan melampaui pandemi berikutnya terletak pada pendekatan yang mencoba menyentuh akar masalahnya. Pendekatan “kenali musuh Anda” ini diambil oleh proyek komputasi Folding@Home. Jutaan orang telah mendaftar ke proyek ini dan menyumbangkan sebagian dari kekuatan pemrosesan prosesor dan GPU mereka, sehingga menciptakan superkomputer [terdistribusi] terbesar dalam sejarah.
Tapi untuk apa sebenarnya semua exaflop ini digunakan? Mengapa perlu menggunakan kekuatan komputasi seperti itu ? Jenis biokimia apa yang bekerja di sini, mengapa protein perlu dilipat? Berikut gambaran singkat tentang pelipatan protein: apa itu, bagaimana hal itu terjadi, dan mengapa hal ini penting.
Pertama, hal terpenting: mengapa protein dibutuhkan?
Protein adalah struktur penting. Mereka tidak hanya menyediakan bahan pembangun sel, tetapi juga berfungsi sebagai katalis enzim untuk hampir semua reaksi biokimia. Tupai, jadilah mereka или , adalah rantai panjang , terletak dalam urutan tertentu. Fungsi protein ditentukan oleh asam amino mana yang terletak di tempat tertentu pada protein. Jika, misalnya, suatu protein perlu berikatan dengan molekul bermuatan positif, tempat pengikatannya harus diisi dengan asam amino bermuatan negatif.
Untuk memahami bagaimana protein memperoleh struktur yang menentukan fungsinya, kita perlu mempelajari dasar-dasar biologi molekuler dan aliran informasi di dalam sel.
Produksi, atau protein dimulai dengan proses . Selama transkripsi, heliks ganda DNA, yang berisi informasi genetik sel, sebagian terlepas, memungkinkan basa nitrogen DNA tersedia untuk enzim yang disebut . Tugas RNA polimerase adalah membuat salinan RNA, atau transkripsi, suatu gen. Salinan gen ini disebut (mRNA), adalah molekul tunggal yang ideal untuk mengendalikan pabrik protein intraseluler, yang terlibat dalam produksi, atau protein.
Ribosom bertindak seperti mesin perakitan - mereka mengambil templat mRNA dan mencocokkannya dengan potongan kecil RNA lainnya, (tRNA). Setiap tRNA memiliki dua daerah aktif - bagian dari tiga basa yang disebut , yang harus cocok dengan kodon mRNA yang sesuai, dan tempat untuk mengikat asam amino khusus untuk ini . Selama translasi, molekul tRNA di ribosom secara acak mencoba berikatan dengan mRNA menggunakan antikodon. Jika berhasil, molekul tRNA menempelkan asam aminonya ke asam amino sebelumnya, membentuk mata rantai berikutnya dalam rantai asam amino yang dikodekan oleh mRNA.
Urutan asam amino ini adalah tingkat pertama dari hierarki struktur protein, itulah sebabnya disebut demikian . Seluruh struktur tiga dimensi suatu protein dan fungsinya diturunkan langsung dari struktur primernya, dan bergantung pada berbagai sifat masing-masing asam amino dan interaksinya satu sama lain. Tanpa sifat kimia dan interaksi asam amino ini, mereka akan tetap menjadi barisan linier tanpa struktur tiga dimensi. Hal ini terlihat setiap kali Anda memasak makanan - ada panas dalam proses ini struktur tiga dimensi protein.
Ikatan jangka panjang bagian protein
Struktur tiga dimensi tingkat berikutnya, yang melampaui struktur utama, diberi nama yang cerdas . Ini mencakup ikatan hidrogen antara asam amino dengan aksi yang relatif dekat. Esensi utama dari interaksi penstabilan ini bermuara pada dua hal: и . Heliks alfa membentuk daerah polipeptida yang melingkar rapat, sedangkan lembaran beta membentuk daerah halus dan lebar. Kedua formasi tersebut memiliki sifat struktural dan fungsional, tergantung pada karakteristik asam amino penyusunnya. Misalnya, jika alfa heliks sebagian besar terdiri dari asam amino hidrofilik, seperti или , maka kemungkinan besar akan berpartisipasi dalam reaksi air.
Heliks alfa dan lembaran beta dalam protein. Ikatan hidrogen terbentuk selama ekspresi protein.
Kedua struktur ini dan kombinasinya membentuk struktur protein tingkat berikutnya - . Berbeda dengan fragmen sederhana struktur sekunder, struktur tersier terutama dipengaruhi oleh hidrofobisitas. Pusat sebagian besar protein mengandung asam amino yang sangat hidrofobik, seperti или , dan air dikeluarkan dari sana karena sifat radikal yang "berminyak". Struktur ini sering muncul pada protein transmembran yang tertanam dalam membran lipid bilayer yang mengelilingi sel. Daerah hidrofobik protein tetap stabil secara termodinamika di dalam bagian lemak membran, sedangkan daerah hidrofilik protein terkena lingkungan berair di kedua sisi.
Selain itu, stabilitas struktur tersier dijamin oleh ikatan jangka panjang antara asam amino. Contoh klasik dari hubungan tersebut adalah , sering terjadi antara dua radikal sistein. Jika Anda mencium bau seperti telur busuk di salon rambut selama prosedur pengeritingan pada rambut klien, maka ini adalah denaturasi parsial struktur tersier keratin yang terkandung dalam rambut, yang terjadi melalui reduksi ikatan disulfida dengan rambut. bantuan yang mengandung belerang campuran.
Struktur tersier distabilkan oleh interaksi jangka panjang seperti hidrofobisitas atau ikatan disulfida
Ikatan disulfida dapat terjadi antara radikal dalam rantai polipeptida yang sama, atau antara sistein dari rantai lengkap yang berbeda. Interaksi antara bentuk rantai yang berbeda tingkat struktur protein. Contoh yang sangat baik dari struktur kuaterner adalah itu ada dalam darahmu. Setiap molekul hemoglobin terdiri dari empat globin identik, bagian protein, yang masing-masing berada pada posisi tertentu di dalam polipeptida melalui jembatan disulfida, dan juga berhubungan dengan molekul heme yang mengandung besi. Keempat globin dihubungkan oleh jembatan disulfida antarmolekul, dan seluruh molekul berikatan dengan beberapa molekul udara sekaligus, hingga empat, dan mampu melepaskannya sesuai kebutuhan.
Memodelkan struktur untuk mencari obat penyakit
Rantai polipeptida mulai terlipat menjadi bentuk akhirnya selama translasi, saat rantai yang tumbuh keluar dari ribosom, seperti sepotong kawat paduan memori yang dapat berubah bentuk menjadi rumit saat dipanaskan. Namun, seperti biasa dalam biologi, segala sesuatunya tidak sesederhana itu.
Di banyak sel, gen yang ditranskripsi mengalami pengeditan ekstensif sebelum translasi, sehingga secara signifikan mengubah struktur dasar protein dibandingkan dengan urutan basa murni gen. Dalam hal ini, mekanisme translasi sering kali memerlukan bantuan molekul pendamping, protein yang mengikat sementara rantai polipeptida yang baru lahir dan mencegahnya mengambil bentuk peralihan apa pun, yang kemudian tidak dapat berpindah ke bentuk akhir.
Hal ini menunjukkan bahwa memprediksi bentuk akhir suatu protein bukanlah tugas yang mudah. Selama beberapa dekade, satu-satunya cara untuk mempelajari struktur protein adalah melalui metode fisik seperti kristalografi sinar-X. Baru pada akhir tahun 1960-an ahli kimia biofisik mulai membangun model komputasi pelipatan protein, terutama berkonsentrasi pada pemodelan struktur sekunder. Metode-metode ini dan turunannya memerlukan sejumlah besar data masukan selain struktur primer - misalnya, tabel sudut ikatan asam amino, daftar hidrofobisitas, keadaan muatan, dan bahkan konservasi struktur dan fungsi sepanjang rentang waktu evolusi - semuanya agar dapat coba tebak apa yang akan terjadi seperti protein terakhir.
Metode komputasi saat ini untuk prediksi struktur sekunder, seperti yang berjalan di jaringan Folding@Home, bekerja dengan akurasi sekitar 80%—yang cukup bagus mengingat kompleksitas masalahnya. Data yang dihasilkan oleh model prediktif pada protein seperti protein lonjakan SARS-CoV-2 akan dibandingkan dengan data dari studi fisik virus tersebut. Hasilnya, struktur protein yang tepat dapat diperoleh dan, mungkin, memahami bagaimana virus menempel pada reseptor. seseorang yang terletak di saluran pernafasan menuju ke dalam tubuh. Jika kita dapat mengetahui struktur ini, kita mungkin dapat menemukan obat yang menghalangi pengikatan dan mencegah infeksi.
Penelitian pelipatan protein adalah inti dari pemahaman kita tentang begitu banyak penyakit dan infeksi, bahkan ketika kita menggunakan jaringan Folding@Home untuk mencari tahu cara mengalahkan COVID-19, yang pertumbuhannya kita lihat meningkat pesat akhir-akhir ini, jaringan tersebut menang. jangan bermalas-malasan kerja. Ini adalah alat penelitian yang sangat cocok untuk mempelajari pola protein yang mendasari lusinan penyakit yang terkait dengan kesalahan pelipatan protein, seperti penyakit Alzheimer atau varian penyakit Creutzfeldt-Jakob, yang sering disalahartikan sebagai penyakit sapi gila. Dan ketika virus lain muncul, kita akan siap untuk mulai melawannya lagi.
Sumber: www.habr.com