Durante l'attuale pandemia di COVID-19 sono emersi molti problemi sui quali i hacker si sono lanciati con entusiasmo. Dai visiere stampati in 3D e maschere chirurgiche fatte in casa, fino alla sostituzione di un intero dispositivo meccanico di ventilazione artificiale – questo flusso di idee ha ispirato e deliziato. Allo stesso tempo ci sono stati tentativi di progredire anche in un altro ambito: nella ricerca mirata a combattere direttamente il virus stesso.
A quanto pare, il maggiore potenziale per fermare l'attuale pandemia e anticipare tutte le successive è in un approccio che cerca di scoprire la radice del problema. Questo approccio, del tipo «conosci il tuo nemico», è sostenuto dal progetto computazionale Folding@Home. Milioni di persone si sono registrate al progetto e donano parte della potenza di calcolo delle loro CPU e GPU, creando così il più grande [supercomputer distribuito] della storia.
Ma a cosa servono esattamente tutti questi exaflop? ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Per cominciare, la cosa più importante: perché sono necessarie le proteine?
Le proteine sono strutture essenziali per la vita. Non solo forniscono materiale da costruzione per le cellule, ma fungono anche da enzimi-catalizzatori per praticamente tutte le reazioni biochimiche. Le proteine, siano esse o , sono lunghe catene , disposti in una sequenza specifica. Le funzioni delle proteine sono determinate da quali amminoacidi si trovano in determinati punti della proteina. Se, per esempio, una proteina deve legarsi a una molecola positivamente carica, il sito di legame deve essere occupato da amminoacidi negativamente carichi.
Per capire come le proteine acquisiscono la struttura che determina la loro funzione, è necessario passare in rassegna le basi della biologia molecolare e il flusso di informazioni nella cellula.
La produzione, o delle proteine inizia con il processo . Durante la trascrizione, la doppia elica del DNA, contenente le informazioni genetiche della cellula, si svolge parzialmente, consentendo l'accesso alle basi azotate del DNA a un enzima chiamato . Il compito dell'RNA polimerasi è quello di creare una copia dell'RNA, o trascrizione, del gene. Questa copia del gene chiamata è una molecola singola, perfettamente adatta per controllare le fabbriche proteiche intracellulare, , che si occupano della produzione, o , delle proteine.
I ribosomi funzionano come dispositivi di assemblaggio: catturano il modello dell'mRNA e lo abbinano ad altri piccoli frammenti di RNA, , che hanno due aree attive: una sezione di tre basi chiamata , che deve corrispondere ai codoni dell'mRNA, e una parte per il legame dell'aminoacido specifico per questo . Durante la traduzione, le molecole di tRNA nel ribosoma tentano casualmente di legarsi all'mRNA tramite gli anticodoni. Se ha successo, la molecola di tRNA unisce il suo amminoacido a quello precedente, formando il prossimo anello nella catena di amminoacidi codificata dall'mRNA.
Questa sequenza di amminoacidi rappresenta il primo livello della gerarchia strutturale della proteina, e perciò viene chiamata . L'intera struttura tridimensionale della proteina e le sue funzioni derivano direttamente dalla struttura primaria e dipendono dalle varie proprietà di ciascun amminoacido e dalle loro interazioni. Se non ci fossero queste proprietà chimiche e interazioni tra gli amminoacidi, sarebbero rimasti sequenze lineari senza una struttura tridimensionale. Questo può essere visto ogni volta che si cucina: in questo processo avviene la della struttura tridimensionale delle proteine.
Legami a lungo raggio tra le parti delle proteine
Al livello successivo della struttura tridimensionale, oltre la primaria, è stato dato l'ingegnoso nome di . Essa comprende legami idrogeno tra amminoacidi relativamente vicini. L'essenza di queste interazioni stabilizzanti si riduce a due cose: e . L'alfa-elica forma una sezione strettamente attorcigliata del polipeptide, mentre il beta-foglietto crea un'area liscia e ampia. Entrambe le strutture possiedono sia proprietà strutturali che funzionali, che dipendono dalle caratteristiche degli aminoacidi che le compongono. Per esempio, se l'alfa-elica è composta principalmente da aminoacidi idrofili, come o , probabilmente parteciperà a reazioni acquose.
Alfa-eliche e beta-foglietti nelle proteine. I legami idrogeno si formano durante l'espressione delle proteine.
Queste due strutture e le loro combinazioni formano il livello successivo della struttura proteica — . A differenza dei semplici segmenti della struttura secondaria, la struttura terziaria è principalmente influenzata dall'idrofobicità. Al centro della maggior parte delle proteine ci sono aminoacidi altamente idrofobici, come o , e l'acqua viene esclusa a causa della natura "grassa" dei radicali. Queste strutture compaiono spesso nelle proteine transmembrana, integrate nella doppia membrana lipidica che circonda le cellule. Le parti idrofobe delle proteine rimangono termodinamicamete stabili all'interno della parte lipidica della membrana, mentre le parti idrofile della proteina sono esposte all'ambiente acquoso su entrambi i lati.
Inoltre, la stabilità delle strutture terziarie è garantita da legami a distanza tra aminoacidi. Un classico esempio di tali legami è , che si forma spesso tra due radicali di cisteina. Se, durante una sessione di parrucchiere per una permanente, hai percepito un odore simile a uova marce, ciò indicava una parziale denaturazione della struttura terziaria della cheratina presente nei capelli, avvenuta attraverso la riduzione dei legami disolfuro tramite miscele contenenti zolfo La struttura terziaria è stabilizzata da interazioni a lunga distanza, come l'idrofobicità o i legami disolfuro
I legami disolfuro possono formarsi tra
radicali di cisteina il livello quaternario l'emoglobina nel tuo sangue. Ogni molecola di emoglobina è composta da quattro globine identiche, parti di una proteina, ciascuna delle quali è trattenuta in una posizione specifica all'interno del polipeptide da legami disolfuro, e inoltre è legata a una molecola di eme contenente ferro. Tutte e quattro le globine sono collegate da legami disolfuro intermolecolari, e l'intera molecola si lega immediatamente a più molecole d'aria, fino a quattro, ed è in grado di rilasciarle secondo necessità.
Modellazione delle strutture nella ricerca di cure per la malattia
Le catene di polipeptidi iniziano a piegarsi nella forma finale durante la traduzione, quando la catena in crescita esce dal ribosoma – proprio come un segmento di filo metallico in lega a memoria di forma può assumere forme complesse quando riscaldato. Tuttavia, come sempre in biologia, non è così semplice.
In molte cellule, prima della traduzione, i geni trascritti subiscono un'importante modifica che altera significativamente la struttura fondamentale della proteina rispetto alla pura sequenza di basi del gene. Durante questo processo, i meccanismi di traduzione spesso fanno uso di accompagnatori molecolari, proteine che si legano temporaneamente alla catena polipeptidica in crescita e non le consentono di assumere alcuna forma intermedia da cui non possano passare alla forma finale.
Questo tutto per dire che prevedere la forma finale di una proteina non è un compito banale. Per decenni, l'unico modo per studiare la struttura delle proteine è stato attraverso metodi fisici come la cristallografia a raggi X. Solo alla fine degli anni '60, i biochimici fisici hanno iniziato a costruire modelli computazionali di folding delle proteine, concentrandosi principalmente sulla modellazione della struttura secondaria. Questi metodi e i loro discendenti richiedono enormi volumi di dati in ingresso oltre alla struttura primaria – ad esempio, tabelle degli angoli di legame degli amminoacidi, elenchi di idrofobicità, stati caricati e persino il mantenimento della struttura e della funzione su scale temporali evolutive – e tutto per indovinare come apparirà la proteina finale.
I metodi di calcolo odierni per la previsione della struttura secondaria, in particolare quelli utilizzati nella rete Folding@Home, operano con una precisione di circa l'80% – che è piuttosto buona, considerando la complessità del compito. I dati ottenuti dai modelli previsionali per proteine come la proteina spike del SARS-CoV-2 saranno confrontati con i dati dello studio fisico del virus. Alla fine, sarà possibile ottenere la struttura esatta della proteina e, forse, capire come il virus si lega ai recettori. nell'uomo, nei tratti respiratori che conducono all'interno del corpo. Se riusciremo a comprendere questa struttura, probabilmente riusciremo a trovare farmaci che bloccano il legame e prevengono l'infezione.
La ricerca sul folding delle proteine è al centro della nostra comprensione di così tante malattie e infezioni, che anche quando utilizziamo la rete Folding@Home per scoprire come sconfiggere il COVID-19, il cui aumento esplosivo stiamo osservando ultimamente, questa rete non rimarrà inattiva a lungo. È uno strumento di ricerca eccellente per studiare i modelli proteici alla base di decine di malattie legate a un folding errato delle proteine – per esempio, la malattia di Alzheimer o una variante della malattia di Kreutzfeldt-Jakob, spesso erroneamente chiamata la mucca pazza. E quando inevitabilmente emergerà un altro virus, saremo già pronti a ricominciare la lotta.
Fonte: habr.com
