Praticamente ognuno di noi ha sentito o letto notizie sul coronavirus in diffusione. Come per qualsiasi altra malattia, nella lotta contro il nuovo virus la diagnosi precoce è fondamentale. Tuttavia, non tutti coloro che si infettano mostrano lo stesso insieme di sintomi, e nemmeno i scanner negli aeroporti, destinati a rilevare segni di infezione, riescono sempre a identificare i malati tra la folla dei passeggeri. Si pone quindi la domanda: perché lo stesso virus si manifesta in modo diverso in persone diverse? Naturalmente, la prima risposta è il sistema immunitario. Tuttavia, questo non è l'unico parametro importante che influisce sulla variabilità dei sintomi e sulla gravità della malattia. I ricercatori delle Università della California e dell'Arizona (USA) hanno scoperto che la resistenza ai virus dipende non solo dai sottotipi di influenza con cui una persona è stata malata nel corso della vita, ma anche dalla loro sequenza. Cosa hanno scoperto esattamente i ricercatori, quali metodologie sono state utilizzate nello studio e come questo lavoro può aiutare nella lotta contro le epidemie? Troveremo le risposte a queste domande nella relazione del gruppo di ricerca. Andiamo.
Fondamenti della ricerca
Come sappiamo, l'influenza si manifesta in modo diverso nelle persone. Oltre al fattore umano (sistema immunitario, assunzione di farmaci antivirali, misure preventive, ecc.), un aspetto importante è il virus stesso, o meglio, il suo sottotipo, che contagia ciascun paziente. Ogni sottotipo ha le sue peculiarità, inclusa la gravità colpita da diverse fasce demografiche. I ricercatori osservano che i virus H1N1 ("influenza suina") e H3N2 (influenza di Hong Kong), che attualmente sono i più diffusi, colpiscono in modo diverso persone di diverse età: H3N2 è la causa della maggior parte dei casi gravi di malattia negli anziani, ed è anche attribuito alla maggior parte dei decessi; H1N1 è meno letale, ma colpisce più spesso persone di mezza età e giovani.
Tali differenze possono essere dovute sia alla differenza nella velocità di evoluzione dei virus stessi, sia alla differenza nel immuno imprinting* nei bambini.
L'immuno imprinting* è una sorta di memoria a lungo termine del sistema immunitario, formata sulla base degli attacchi virali subiti dal corpo e delle relative reazioni.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici per determinare se l'imprinting nell'infanzia influenzasse l'epidemiologia dell'influenza stagionale e, se sì, se agisse principalmente attraverso immunità omosubtipica* memoria immunitaria o attraverso una più ampia immunità eterosubtipica* memoria.
L'immunità omosubtipica* — l'infezione da virus influenzali stagionali di tipo A contribuisce allo sviluppo della protezione immunitaria contro uno specifico sottotipo virale.
L'immunità eterosubtipica* — l'infezione da virus influenzali stagionali di tipo A contribuisce allo sviluppo della protezione immunitaria contro sottostami di virus non affini a questo.
In altre parole, l'immunità infantile e tutto ciò che essa ha vissuto lascia un'impronta sull'immunità per tutta la vita. Studi precedenti hanno dimostrato che gli adulti hanno un'immunità più forte contro i tipi di virus con cui sono stati infettati nell'infanzia. È stato recentemente stabilito che l'imprinting protegge anche da nuovi sottotipi del virus dell'influenza aviaria della stessa linea filogenetica dell'emagglutinina (hemagglutinin, HA), come durante la prima infezione nell'infanzia.
Fino a poco tempo fa, l'immunità protettiva incrociata ristretta, specifica per varianti di un singolo sottotipo di HA, era considerata il principale modo di protezione dall'influenza stagionale. Tuttavia, ci sono nuove evidenze che suggeriscono che la formazione dell'immunità possa essere influenzata anche dalla memoria di altri antigeni dell'influenza (ad esempio, la neuraminidasi, NA). Dal 1918 tra gli esseri umani sono stati registrati tre sottotipi di HA: H1, H2 e H3. I sottotipi H1 e H2 appartengono al gruppo filogenetico 1, mentre H3 appartiene al gruppo 2.
Se si considera il fatto che l'imprinting provoca probabilmente molteplici cambiamenti nella memoria immunitaria, si potrebbe ipotizzare che questi cambiamenti abbiano una certa gerarchia.
Gli scienziati osservano che dal 1977, nella popolazione, sono circolati stagionalmente due sottotipi di influenza A — H1N1 e H3N2. Le differenze nella demografia delle infezioni e nei sintomi erano abbastanza evidenti, ma poco studiate. Queste differenze potrebbero essere legate proprio all'imprinting dall'infanzia: le persone anziane hanno quasi certamente subito l'influenza di H1N1 nell'infanzia (dal 1918 al 1975, questo è stato l'unico sottotipo circolante tra gli esseri umani). Di conseguenza, attualmente queste persone sono meglio protette dalle varianti stagionali moderne di questo sottotipo di virus. Allo stesso modo, tra i giovani, la probabilità di imprinting in età infantile è più alta per il più moderno H3N2 (immagine n. 1), il che è in accordo con il relativamente basso numero di casi clinicamente riportati di H3N2 in questo gruppo demografico.
Immagine n. 1: modelli di dipendenza dell'immunità dall'imprinting nell'infanzia e dal fattore di evoluzione virale.
D'altra parte, queste differenze potrebbero essere legate all'evoluzione degli stessi sottotipi virali. Infatti, H3N2 mostra un più veloce drift* del suo fenotipo antigenico rispetto a H1N1.
Drift degli antigeni* — cambiamenti nei fattori di superficie immunogeni dei virus.
Per questo motivo, H3N2 potrebbe evitare meglio l'immunità precedentemente formata negli adulti immunologicamente esperti (già ammalati), mentre H1N1 potrebbe essere relativamente limitato nella sua capacità di colpire esclusivamente i bambini immunologicamente inesperti (mai ammalati).
Per testare tutte le possibili ipotesi, gli scienziati hanno condotto un'analisi dei dati epidemiologici, creando funzioni di probabilità per ogni variante di modelli statistici, il cui confronto è stato effettuato tramite il criterio informativo di Akaike (AIC).
È stata inoltre condotta un'analisi aggiuntiva dell'ipotesi in cui le differenze sono dovute non all'imprinting, ma all'evoluzione dei virus.
Preparazione per lo studio
Nella modellazione delle ipotesi sono stati utilizzati i dati del Dipartimento della Salute dell'Arizona (ADHS), che hanno registrato 9510 casi stagionali di H1N1 e H3N2 in tutto lo stato. Circa il 76% dei casi registrati è stato segnalato in ospedali e laboratori, mentre gli altri casi non sono stati confermati nei laboratori. È anche noto che circa la metà dei casi confermati in laboratorio è stata piuttosto grave, richiedendo il ricovero.
I dati utilizzati nello studio si riferiscono a un periodo di 22 anni: dalla stagione influenzale 1993-1994 alla stagione 2014-2015. È importante notare che il numero dei campioni è notevolmente aumentato dopo la pandemia del 2009, quindi questo periodo è stato escluso dal campione (Tabella n. 1).
Tabella n. 1: dati epidemiologici dal 1993 al 2015 riguardanti i casi registrati di virus H1N1 e H3N2.
È anche importante tenere conto del fatto che dal 2004 i laboratori commerciali negli Stati Uniti erano obbligati a comunicare alle autorità sanitarie statali tutte le informazioni relative alle infezioni virali nei pazienti. Tuttavia, la maggior parte dei casi analizzati (9150/9451) è stata osservata a partire dalla stagione 2004-2005, già dopo che questa regola era entrata in vigore.
Dei 9510 casi, 58 sono stati esclusi poiché riguardavano persone nate prima del 1918 (il loro stato di imprinting non può essere determinato con certezza) e un altro caso è stato escluso a causa di un anno di nascita errato. Pertanto, nel modello di analisi sono stati inclusi 9541 casi.
Nella prima fase della modellazione sono state definite le probabilità di imprinting per i virus H1N1, H2N2 o H3N2, specifiche per anno di nascita. Queste probabilità riflettono la natura dell'impatto dell'influenza A sui bambini e la sua diffusione nel tempo.
La maggior parte delle persone nate tra le pandemie del 1918 e del 1957 è stata infettata per la prima volta con il sottotipo H1N1. Le persone nate tra le pandemie del 1957 e del 1968 sono state praticamente tutte infettate dal sottotipo H2N2 (1A). A partire dal 1968, il sottotipo dominante del virus è diventato H3N2, che ha causato l'infezione della maggior parte delle persone della giovane fascia demografica.
Nonostante la diffusione di H3N2, H1N1 ha continuato a circolare stagionalmente tra la popolazione dal 1977, causando imprinting in parte delle persone nate dalla metà degli anni '70 (1A).
Se l'imprinting a livello di sottotipo HA forma la probabilità di infezione durante l'influenza stagionale, allora l'impatto dei sottotipi H1 o H3 durante l'infanzia deve garantire un'immunità duratura alle varianti più moderne dello stesso sottotipo HA. Tuttavia, se l'immunità da imprinting funziona principalmente contro specifici tipi di NA (neuraminidasi), allora la protezione duratura sarà caratteristica per N1 o N2 (1B).
Tuttavia, se l'imprinting si basa su un HA più ampio, ad esempio, offre protezione contro un più ampio spettro di sottotipi, allora le persone con imprinting da H1 e H2 dovrebbero essere protette dall'attuale H1N1 stagionale. Nel contempo, le persone con imprinting per H3 saranno protette solo dall'attuale H3N2 stagionale (1B).
Gli scienziati notano che la collinearità (in parole povere, la parallelità) delle previsioni dei vari modelli di imprinting (1D—1I) era inevitabile, dato il limitato numero di sottotipi antigenici di influenza circolanti nella popolazione durante il secolo scorso.
Un ruolo fondamentale nella differenziazione tra imprinting a livello di sottotipo HA, sottotipo NA o a livello di gruppo HA è svolto dalle persone di mezza età che si sono infettate per la prima volta con H2N2 (1B).
Ognuno dei modelli testati ha utilizzato una combinazione lineare di infezione legata all'età (1С), e infezione legata all'anno di nascita (1D—1F), per ottenere la distribuzione dei casi di H1N1 o H3N2 (1G – 1I).
In totale sono stati creati 4 modelli: il più semplice conteneva solo il fattore di età, mentre nei modelli più complessi sono stati aggiunti fattori di imprinting a livello di sottotipo HA, a livello di sottotipo NA o a livello di gruppo HA.
La curva del fattore di età ha la forma di una funzione a gradini, in cui il rischio relativo di infezione è stato fissato a 1 nel gruppo di età 0–4. Oltre al gruppo di età primario, ci sono stati i seguenti: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
Nei modelli che contenevano effetti di imprinting, si presumeva che la proporzione di persone in ogni anno di nascita con imprinting protettivo nell'infanzia fosse proporzionale alla riduzione del rischio di infezione.
Nel modellamento è stato considerato anche il fattore dell'evoluzione virale. A questo scopo sono stati utilizzati dati che descrivevano il progresso antigenico annuale, definito come la media della distanza antigenica tra ceppi di una determinata linea virale (H1N1 prima del 2009, H1N1 dopo il 2009 e H3N2). La "distanza antigenica" tra due ceppi di influenza è utilizzata come indicatore della somiglianza del fenotipo antigenico e della potenziale protezione immunitaria incrociata.
Per valutare l'impatto dell'evoluzione antigenica sulla distribuzione per età dell'epidemia, è stato condotto un esame delle variazioni nella quota di casi nei bambini durante le stagioni in cui si sono verificate forti modifiche antigeniche.
Se il livello di deriva antigenica è un fattore decisivo nel rischio di infezione per età, la quota di casi osservati tra i bambini dovrebbe essere negativamente correlata con il progresso antigenico annuale. In altre parole, i ceppi che non hanno subito cambiamenti antigenici significativi rispetto alla stagione precedente dovrebbero essere incapaci di eludere l'immunità preesistente negli adulti con esperienza immunologica. Tali ceppi saranno più attivi tra la popolazione priva di esperienza immunologica, cioè tra i bambini.
Risultati dello studio
L'analisi dei dati per anni ha mostrato che l'H3N2 stagionale è stata la principale causa di infezione tra la popolazione di età avanzata, mentre l'H1N1 colpiva persone di mezza età e giovani (immagine n. 2).
Immagine n. 2: distribuzione dell'influenza H1N1 e H3N2 per età in diversi periodi temporali.
Questa regolarità era presente sia nei dati pre-pandemia del 2009 che dopo.
I dati hanno mostrato che l'imprinting a livello di sottotipo NA prevale sull'imprinting a livello di sottotipo HA (ΔAIC = 34.54). Inoltre, non vi era praticamente alcun imprinting a livello di gruppo HA (ΔAIC = 249.06), così come l'assenza totale di imprinting (ΔAIC = 385.42).
Immagine n. 3: valutazione della compatibilità dei modelli con i dati dello studio.
Valutazione visiva della compatibilità dei modelli (3C e 3D) ha confermato che i modelli che presentano effetti di imprinting a livelli ristretti dei sottotipi NA o HA forniscono la miglior corrispondenza con i dati utilizzati nello studio. Il fatto che un modello senza imprinting non possa essere confermato dai dati indica che l'imprinting è un aspetto estremamente importante nella formazione dell'immunità nella popolazione adulta riguardo ai sottotipi stagionali dell'influenza. Tuttavia, l'imprinting funziona con un'alta specializzazione, cioè agisce esclusivamente su un determinato sottotipo, e non su un'intera gamma di sottotipi influenzali.
Tabella n. 2: valutazione della corrispondenza dei modelli con i dati dello studio.
Dopo aver preso in considerazione la distribuzione demografica per età, il rischio di età stimato era più elevato nei bambini e negli anziani, il che corrispondeva all'accumulo di memoria immunitaria nell'infanzia e al deterioramento della funzione immunitaria negli anziani (per 3A mostrare la curva approssimativa del miglior modello). Le stime dei parametri di imprinting erano inferiori all'unità, indicando una certa riduzione del rischio relativo (tabella n. 2). Nel contesto del miglior modello, la riduzione stimata del rischio relativo dall'imprinting nell'infanzia era più pronunciata per H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) rispetto a H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Per verificare l'impatto dell'evoluzione virale sulla distribuzione del rischio di infezione in base all'età, i ricercatori hanno cercato una riduzione della percentuale di casi di infezione tra i bambini nei periodi associati a cambiamenti antigenici, quando i ceppi con alto drift antigenico infettavano in modo più efficace gli adulti immunologicamente esperti.
L'analisi dei dati ha mostrato una leggera correlazione negativa, ma non significativa, tra l'aumento annuale dell'attività antigenica e la percentuale di casi di H3N2 osservati tra i bambini (4A).
Immagine n. 4: impatto dell'evoluzione virale sul fattore di rischio per età rispetto all'infezione.
Tuttavia, non è stata trovata una chiara correlazione tra i cambiamenti antigenici e la percentuale di casi osservati tra i bambini sopra i 10 anni e gli adulti. Se l'evoluzione virale avesse giocato un ruolo principale in questa distribuzione, sarebbero state osservate evidenze più chiare dell'influenza evolutiva tra gli adulti e non solo nel confronto tra adulti e bambini fino a 10 anni.
Inoltre, se il grado di cambiamenti evolutivi dei virus è dominante per le differenze specifiche ai sottotipi nella distribuzione dell'età epidemica, allora quando i sottotipi H1N1 e H3N2 mostrano lo stesso grado di diffusione annuale dell'antigene, la loro distribuzione per età dei casi di infezione dovrebbe apparire più simile.
Per un approfondimento sulle sfumature della ricerca, consiglio di dare un'occhiata a .
Epilogo
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici dei casi di infezione da H1N1, H3N2 e H2N2. L'analisi dei dati ha mostrato una chiara dipendenza dall'imprinting infantile e dal grado di rischio di infezione in età adulta. In altre parole, se un bambino negli anni '50 è stato infettato quando circolava H1N1, mentre H3N2 era assente, la probabilità di contrarre H3N2 in età adulta sarà molto più alta rispetto a quella di contrarre H1N1.
La conclusione principale di questo studio è che è importante non solo ciò da cui una persona è stata colpita da bambino, ma anche in quale sequenza. La memoria immunitaria, che si sviluppa nel corso della vita, «scrive» attivamente i dati delle prime infezioni virali, contribuendo a una risposta più efficace contro di esse in età adulta.
I ricercatori sperano che il loro lavoro possa prevedere meglio quali gruppi di età siano più vulnerabili all'influenza di un certo sottotipo. Queste conoscenze possono aiutare a prevenire la diffusione delle epidemie, specialmente quando è necessario distribuire un numero limitato di vaccini alla popolazione.
Questa ricerca non mira a trovare super-farmaci contro l'influenza di qualsiasi tipo, anche se sarebbe meraviglioso. È focalizzata su ciò che è molto più reale e importante al momento: prevenire la diffusione dell'infezione. Se non possiamo liberarci immediatamente del virus, dobbiamo avere tutti gli strumenti possibili per contenerlo. Uno dei più fidati alleati di qualsiasi epidemia è la negligenza nei suoi confronti, sia da parte dello stato in generale che di ogni individuo in particolare. La panico, naturalmente, non è necessaria, poiché può solo peggiorare la situazione, ma le misure precauzionali non faranno mai male.
Grazie per l'attenzione, rimanete curiosi, prendetevi cura di voi stessi e dei vostri cari e buon fine settimana a tutti, ragazzi! 🙂
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Fonte: habr.com
