Quasi tutti noi abbiamo sentito o letto notizie sul coronavirus in diffusione. Come in qualsiasi altra malattia, la diagnosi precoce è fondamentale nella lotta contro il nuovo virus. Tuttavia, non tutti coloro che si infettano mostrano lo stesso insieme di sintomi, e anche i scanner negli aeroporti, progettati per rilevare segni di infezione, non riescono sempre a identificare i malati tra la folla di passeggeri. La domanda che sorge è: perché lo stesso virus si manifesta in modo diverso in persone differenti? La risposta più ovvia è il sistema immunitario. Tuttavia, questo non è l'unico parametro importante che influisce sulla variabilità dei sintomi e sulla gravità della malattia. Gli scienziati delle università della California e dell'Arizona hanno scoperto che la resistenza ai virus dipende non solo dai sottotipi influenzali con cui una persona è stata infettata nel corso della vita, ma anche dalla loro sequenza. Cosa hanno scoperto esattamente i ricercatori, quali metodologie sono state utilizzate nello studio e come può questo lavoro aiutare nella lotta contro le epidemie? Le risposte a queste domande le troveremo nella relazione del gruppo di ricerca. Cominciamo.
La base della ricerca
Come sappiamo, il virus dell'influenza si manifesta in modo diverso in ciascuna persona. Oltre ai fattori umani (sistema immunitario, assunzione di farmaci antivirali, misure preventive, ecc.), un aspetto importante è il virus stesso, e in particolare il suo sottotipo, che infetta un certo paziente. Ogni sottotipo ha le sue caratteristiche, compresa la gravità dell'infezione tra vari gruppi demografici. Gli scienziati notano che i virus H1N1 ("influenza suina") e H3N2 (influenza di Hong Kong), attualmente i più diffusi, colpiscono le persone di età differenti in modo diverso: H3N2 è responsabile della maggior parte dei casi gravi tra gli anziani e viene anche associato alla maggior parte dei decessi; H1N1 è meno letale, ma colpisce più frequentemente persone di mezza età e i giovani.
Queste differenze possono essere attribuite sia alla velocità di evoluzione dei virus stessi, sia a differenze nel imprinting immunitario* nei bambini.
L'imprinting immunitario* è una sorta di memoria a lungo termine del sistema immunitario, formata sulla base delle infezioni virali vissute e delle relative reazioni dell'organismo.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici per determinare se l'imprinting infantile influisca sull'epidemiologia dell'influenza stagionale e, se sì, se agisca principalmente attraverso l'immunità omosubtipica* o tramite una più ampia l'immunità eterosubtipica* memoria.
L'immunità omosubtipica* — l'infezione da virus influenzali stagionali A contribuisce allo sviluppo di una protezione immunitaria contro un sottotipo specifico del virus.
L'immunità eterosubtipica* — l'infezione da virus influenzali stagionali A contribuisce allo sviluppo di una protezione immunitaria contro sottotipi di virus non parenti.
In altre parole, l'immunità infantile e tutto ciò che ha vissuto lasciano un'impronta nell'immunità per tutta la vita. Studi precedenti hanno dimostrato che gli adulti possiedono un'immunità più forte contro i tipi di virus cui sono stati esposti durante l'infanzia. È stato anche recentemente stabilito che l'imprinting protegge dai nuovi sottotipi del virus dell'influenza aviaria della stessa gruppo filogenetica dell'emagglutinina (hemagglutinin, HA), così come durante la prima infezione nell'infancia.
Fino a poco tempo fa, l'immunità incrociata ristretta, specifica per le varianti di un sottotipo HA, era considerata il principale modo di protezione contro l'influenza stagionale. Tuttavia, ci sono nuove evidenze che affermano che la memoria di altri antigeni influenzali (ad esempio, la neuraminidasi, NA) può influenzare anche la formazione dell'immunità. Dal 1918, sono stati registrati tre sottotipi di HA tra gli esseri umani: H1, H2 e H3. In questo caso, H1 e H2 appartengono al gruppo filogenetico 1, mentre H3 appartiene al gruppo 2.
Se si considera il fatto che l'imprinting probabilmente provoca molteplici modifiche nella memoria immunitaria, si può ipotizzare che tali cambiamenti abbiano una certa gerarchia.
Gli scienziati osservano che dal 1977 tra la popolazione sono circolati stagionalmente due sottotipi di influenza A: H1N1 e H3N2. Le differenze nella demografia dei contagi e nella sintomatologia erano abbastanza evidenti, ma poco studiate. Queste differenze possono essere collegate all'imprinting infantile: le persone anziane sono quasi certamente state esposte all'H1N1 durante l'infanzia (dal 1918 al 1975 è stato l'unico sottotipo circolante tra gli esseri umani). Pertanto, attualmente, queste persone sono meglio protette dalle varianti stagionali moderne di questo sottotipo di virus. In modo analogo, nei giovani la probabilità più alta di imprinting durante l'infanzia riguarda il più moderno H3N2 (immagine №1), il che è coerente con il numero relativamente basso di casi clinici di H3N2 in questo gruppo demografico.
Immagine №1: modelli di dipendenza dell'immunità dall'imprinting durante l'infanzia e dal fattore evolutivo del virus.
D'altra parte, queste differenze possono essere legate all'evoluzione degli stessi sottotipi virali. Infatti, H3N2 mostra un drift* del proprio fenotipo antigenico più rapido rispetto a H1N1.
Drift degli antigeni* — modifiche dei fattori di superficie immunoinducenti dei virus.
Per questo motivo, l'H3N2 può evitare meglio l'immunità precedentemente formata in adulti immunologicamente esperti (già infettati), mentre l'H1N1 può essere relativamente limitato nella sua influenza esclusivamente su bambini immunologicamente inesperti (mai infettati).
Per verificare tutte le ipotesi plausibili, gli scienziati hanno analizzato i dati epidemiologici, creando funzioni di verosimiglianza per ciascuna variante dei modelli statistici, il cui confronto è stato effettuato tramite il criterio informativo di Akaike (AIC).
È stata inoltre condotta un'analisi supplementare dell'ipotesi in cui le differenze non sono dovute all'imprinting, ma all'evoluzione dei virus.
Preparazione allo studio
Nella modellazione delle ipotesi sono stati utilizzati i dati del Dipartimento della Salute dello Stato dell'Arizona (ADHS), che ha registrato 9510 casi stagionali di H1N1 e H3N2 in tutto lo stato. Circa il 76% dei casi registrati è stato documentato in ospedali e laboratori, mentre gli altri casi non sono stati specificati nei laboratori. È anche noto che circa la metà dei casi diagnosticati in laboratorio erano sufficientemente gravi da richiedere il ricovero.
I dati utilizzati nello studio riguardano un periodo di 22 anni: dalla stagione influenzale 1993–1994 alla stagione 2014–2015. È importante notare che le dimensioni del campione sono aumentate drasticamente dopo la pandemia del 2009, pertanto questo periodo è stato escluso dal campione (Tabella n. 1).
Tabella n. 1: dati epidemiologici dal 1993 al 2015 relativi ai casi registrati dei virus H1N1 e H3N2.
È importante considerare che, a partire dal 2004, i laboratori commerciali negli Stati Uniti sono stati obbligati a trasmettere ai servizi sanitari pubblici tutti i dati relativi alle infezioni virali nei pazienti. Tuttavia, la maggior parte dei casi analizzati (9150/9451) è stata registrata a partire dalla stagione 2004-2005, già dopo l'entrata in vigore di questa norma.
Dei 9510 casi, 58 sono stati esclusi, poiché si trattava di persone nate prima del 1918 (il loro stato di imprinting non può essere determinato con certezza), e un altro caso a causa di un anno di nascita errato. Pertanto, nel modello di analisi sono stati inclusi 9541 casi.
Nella prima fase della modellazione sono state determinate le probabilità di imprinting ai virus H1N1, H2N2 o H3N2, specifiche per anno di nascita. Queste probabilità riflettono la natura dell'impatto del virus influenzale A sui bambini e la sua diffusione negli anni.
La maggior parte delle persone nate tra le pandemie del 1918 e del 1957 è stata infettata per la prima volta dal sottotipo H1N1. Le persone nate tra le pandemie del 1957 e del 1968 sono state praticamente tutte infettate dal sottotipo H2N2.1A). E già dal 1968, il sottotipo dominante del virus era l'H3N2, responsabile dell'infezione della maggior parte delle persone nella fascia demografica giovane.
Nonostante la diffusione dell'H3N2, l'H1N1 ha continuato a circolare stagionalmente tra la popolazione dal 1977, causando imprinted immunità in parte delle persone nate a metà degli anni '70 (1A).
Se l'imprinting a livello di sottotipo NA forma la probabilità di infezione durante l'influenza stagionale, allora l'esposizione ai sottotipi NA H1 o H3 nella prima infanzia dovrebbe garantire un'immunità a vita contro varianti più moderne dello stesso sottotipo NA. Se invece l'immunità da imprinting funziona principalmente contro tipi specifici di NA (neuraminidasi), allora la protezione a vita sarà tipica per N1 o N2 (1B).
Se però l'imprinting è basato su un NA più ampio, ossia fornisce protezione contro uno spettro più vasto di sottotipi, allora le persone con imprinting da H1 e H2 dovrebbero essere protette da un moderno H1N1 stagionale. Allo stesso tempo, le persone con imprinting per H3 saranno protette solo da un moderno H3N2 stagionale (1B).
Gli scienziati osservano che la collinearità (in parole povere, la parallelità) delle previsioni dei vari modelli di imprinting (1D—1I) era inevitabile, considerando la limitata diversità dei sottotipi antigenici dell'influenza circolanti tra la popolazione negli ultimi cento anni.
Le persone di mezza età, che si sono contagiate per la prima volta con il sottotipo H2N2, giocano un ruolo fondamentale nella differenziazione tra imprinting a livello di sottotipo HA, sottotipo NA o a livello di gruppo HA (1B).
Ogni modello verificato ha utilizzato una combinazione lineare di infezioni legate all'età (1C), e infezioni legate all'anno di nascita (1D—1F), per ottenere la distribuzione dei casi di H1N1 o H3N2 (1G – 1I).
In totale sono stati creati 4 modelli: il più semplice conteneva solo il fattore età, mentre nei modelli più complessi sono stati aggiunti fattori di imprinting a livello di sottotipo HA, a livello di sottotipo NA o a livello di gruppo HA.
La curva del fattore età ha la forma di una funzione a gradini, in cui il rischio relativo di infezione è stato stabilito come 1 per il gruppo di età 0–4. Oltre al gruppo di età primaria, c'erano anche i seguenti: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
Nei modelli che contenevano effetti di imprinting, si presumeva che la percentuale di persone in ciascun anno di nascita con imprinting protettivo durante l'infanzia fosse proporzionale alla diminuzione del rischio di infezione.
È stato considerato anche il fattore dell'evoluzione virale nel modello. A questo scopo sono stati utilizzati dati che descrivevano il progresso antigenico annuale, definito come la distanza antigenica media tra ceppi di una certa linea virale (H1N1 prima del 2009, H1N1 dopo il 2009 e H3N2). La "distanza antigenica" tra due ceppi di influenza viene utilizzata come indicatore di somiglianza del fenotipo antigenico e della potenziale protezione immunitaria crociata.
Per valutare l'impatto dell'evoluzione antigenica sulla distribuzione dell'età epidemica, è stata effettuata un'analisi delle variazioni della percentuale di casi nei bambini durante le stagioni in cui si sono verificati significativi cambiamenti antigenici.
Se il livello di deriva antigenica è un fattore determinante per il rischio di infezione legato all'età, allora la quota di casi osservati nei bambini dovrebbe essere negativamente correlata con il progresso antigenico annuale. In altre parole, i ceppi che non hanno subito significativi cambiamenti antigenici rispetto alla stagione precedente dovrebbero essere incapaci di evitare l'immunità preesistente negli adulti con esperienza immunologica. Tali ceppi saranno più attivi nella popolazione priva di esperienza immunologica, cioè tra i bambini.
Risultati della ricerca
L'analisi dei dati nel tempo ha mostrato che l'H3N2 stagionale è stata la causa principale di infezione tra la popolazione anziana, mentre l'H1N1 ha colpito persone di mezza età e giovani (immagine n. 2).
Immagine n. 2: distribuzione dell'influenza H1N1 e H3N2 per età in diversi periodi di tempo.
Questa schematica era presente sia nei dati pre-pandemia del 2009 che dopo.
I dati hanno mostrato che l'imprinting a livello del sottotipo NA prevale rispetto all'imprinting a livello del sottotipo HA (ΔAIC = 34.54). Non c'era praticamente alcun imprinting a livello del gruppo HA (ΔAIC = 249.06), così come l'assenza totale di imprinting (ΔAIC = 385.42).
Immagine n. 3: valutazione della corrispondenza dei modelli con i dati dello studio.
La valutazione visiva della corrispondenza dei modelli (3C e 3D) ha confermato che i modelli che includono effetti di imprinting a livelli ristretti dei sottotipi NA o HA forniscono la migliore corrispondenza con i dati utilizzati nello studio. Il fatto che il modello in cui è assente l'imprinting non possa essere confermato dai dati indica che l'imprinting è un aspetto estremamente importante nella formazione dell'immunità nella popolazione adulta rispetto ai sottotipi stagionali dell'influenza. Tuttavia, l'imprinting funziona con una specializzazione molto ristretta, agendo esclusivamente su un determinato sottotipo e non su un'intera gamma di sottotipi di influenza.
Tabella n. 2: valutazione della corrispondenza dei modelli con i dati dello studio.
Dopo aver considerato la distribuzione demografica per età, il rischio di età previsto era più elevato nei bambini e negli anziani, il che corrispondeva all'accumulo di memoria immunitaria nell'infanzia e al declino della funzione immunitaria negli anziani (nella 3A curva mostrata si avvicina al miglior modello). Le stime dei parametri di imprinting erano inferiori a uno, il che indica una certa riduzione del rischio relativo (tabella n. 2). Nell'ambito del miglior modello, la riduzione prevista del rischio relativo dall'imprinting nell'infanzia era più forte per H1N1 (0,34, IC 95% 0,29–0,42) rispetto a H3N2 (0,71, IC 95% 0,62–0,82).
Per verificare l'influenza dell'evoluzione virale sulla distribuzione del rischio di infezione in base all'età, gli scienziati hanno cercato una riduzione della quota di casi di infezione tra i bambini durante i periodi associati ai cambiamenti antigenici, quando ceppi con elevato drift antigenico infettavano più efficacemente gli adulti immunologicamente esperti.
L'analisi dei dati ha mostrato una leggera relazione negativa ma non significativa tra l'aumento annuale dell'attività antigenica e la quota di casi di H3N2 osservati nei bambini.4A).
Immagine n. 4: l'influenza dell'evoluzione virale sul fattore di età del rischio di infezione.
Tuttavia, non è stata identificata una chiara correlazione tra le variazioni antigeniche e la proporzione dei casi osservati tra bambini sopra i 10 anni e gli adulti. Se l'evoluzione virale avesse un ruolo principale in questa distribuzione, ci sarebbero prove più evidenti dell'influenza evolutiva tra gli adulti, piuttosto che solo nel confronto tra adulti e bambini sotto i 10 anni.
Inoltre, se il grado di cambiamenti evolutivi dei virus è predominante per le differenze specifiche dei sottotipi nella distribuzione dell'età epidemica, quando i sottotipi H1N1 e H3N2 mostrano uguali gradi di diffusione annuale dell'antigene, la loro distribuzione in base all'età dei casi di infezione dovrebbe apparire più simile.
Per una comprensione più dettagliata delle sfumature della ricerca, consiglio di dare un'occhiata a .
Epilogo
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici relativi ai casi di infezione da H1N1, H3N2 e H2N2. L'analisi dei dati ha mostrato una chiara dipendenza dall'imprinting infantile e dal livello di rischio di infezione in età adulta. In altre parole, se un bambino negli anni '50 è stato infettato quando circolava l'H1N1, mentre l'H3N2 era assente, la probabilità di contrarre l'H3N2 in età adulta sarà molto più alta rispetto alla probabilità di contrarre l'H1N1.
La principale conclusione di questo studio è che è importante non solo ciò da cui una persona è stata colpita durante l'infanzia, ma anche in quale sequenza. La memoria immunitaria, che si forma nel corso della vita, registra attivamente i dati delle prime infezioni virali, contribuendo a una risposta più efficace contro di esse in età adulta.
I ricercatori sperano che il loro lavoro permetterà di prevedere meglio quali gruppi di età siano maggiormente esposti a un determinato sottotipo di influenza. Queste conoscenze possono aiutare a prevenire la diffusione di epidemie, specialmente quando è necessario distribuire un numero limitato di vaccini tra la popolazione.
Questa ricerca non mira a trovare cure miracolose per l'influenza di qualsiasi tipo, anche se sarebbe fantastico. Si concentra su qualcosa di molto più realistico e importante in questo momento: prevenire la diffusione dell'infezione. Se non possiamo sbarazzarci immediatamente del virus, dobbiamo avere a disposizione tutti gli strumenti per contenerlo. Uno dei più fidati alleati di qualsiasi epidemia è l'atteggiamento negligente sia da parte dello Stato nel suo complesso, sia di ogni singola persona. La panico, ovviamente, non è necessaria, poiché potrebbe solo peggiorare la situazione, ma le misure di precauzione non fanno mai male.
Grazie per l'attenzione, restate curiosi, prendetevi cura di voi stessi e dei vostri cari, e buon fine settimana a tutti! 🙂
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Fonte: habr.com
