Quasi tutti noi abbiamo sentito o letto notizie sulla diffusione del coronavirus. Come per qualsiasi altra malattia, la diagnosi precoce è importante nella lotta contro un nuovo virus. Tuttavia, non tutte le persone infette presentano gli stessi sintomi e persino gli scanner aeroportuali progettati per rilevare segni di infezione non sempre identificano con successo il paziente tra una folla di passeggeri. La domanda sorge spontanea: perché lo stesso virus si manifesta in modo diverso in persone diverse? Naturalmente la prima risposta è l’immunità. Tuttavia, questo non è l’unico parametro importante che influenza la variabilità dei sintomi e la gravità della malattia. Scienziati dell'Università della California e dell'Arizona (USA) hanno scoperto che la forza della resistenza ai virus dipende non solo dai sottotipi di influenza che una persona ha avuto nel corso della sua vita, ma anche dalla loro sequenza. Cosa hanno scoperto esattamente gli scienziati, quali metodi sono stati utilizzati nello studio e in che modo questo lavoro può aiutare nella lotta contro le epidemie? Troveremo le risposte a queste domande nel rapporto del gruppo di ricerca. Andare.
Base di ricerca
Come sappiamo, l'influenza si manifesta in modo diverso in persone diverse. Oltre al fattore umano (sistema immunitario, assunzione di farmaci antivirali, misure preventive, ecc.), un aspetto importante è il virus stesso, o meglio il suo sottotipo, che infetta un particolare paziente. Ogni sottotipo ha le sue caratteristiche, inclusa la misura in cui sono colpiti i diversi gruppi demografici. Gli scienziati osservano che i virus H1N1 ("influenza suina") e H3N2 (influenza di Hong Kong), che sono diventati i più comuni al momento, colpiscono in modo diverso le persone di età diverse: l'H3N2 causa i casi più gravi della malattia negli anziani, ed è anche attribuito alla maggior parte dei decessi; L'H1N1 è meno mortale ma colpisce più spesso persone di mezza età e giovani.
Tali differenze possono essere dovute sia alla differenza nel tasso di evoluzione dei virus stessi sia alla differenza nella impronta immunitaria* nei bambini.
Imprinting immunitario* - una sorta di memoria a lungo termine del sistema immunitario, formata sulla base degli attacchi virali sperimentati sul corpo e delle sue reazioni ad essi.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici per determinare se l’imprinting infantile influenza l’epidemiologia dell’influenza stagionale e, in caso affermativo, se agisce principalmente attraverso omosottotipico* memoria immunitaria o attraverso una più ampia eterosottotipico* memoria.
Immunità omosubtipica* — l’infezione da virus dell’influenza stagionale A favorisce lo sviluppo della difesa immunitaria contro un sottotipo specifico del virus.
Immunità eterosottotipica* — l'infezione da virus dell'influenza stagionale A promuove lo sviluppo della difesa immunitaria contro sottoceppi non correlati a questo virus.
In altre parole, l’immunità di un bambino e tutto ciò che sperimenta lascia il segno nel sistema immunitario per tutta la vita. Studi precedenti hanno dimostrato che gli adulti hanno un’immunità più forte contro i tipi di virus con cui sono stati infettati da bambini. Recentemente è stato anche dimostrato che l'imprinting protegge contro nuovi sottotipi di virus dell'influenza aviaria dello stesso gruppo filogenetico dell'emoagglutinina (emoagglutinina, HA), come con la prima infezione durante l'infanzia.
Fino a poco tempo fa, la ristretta immunità crociata specifica per le varianti di un sottotipo HA era considerata la principale modalità di protezione contro l’influenza stagionale. Tuttavia, nuove prove suggeriscono che la formazione dell'immunità può essere influenzata anche dalla memoria di altri antigeni influenzali (ad esempio, neuraminidasi, NA). Dal 1918 sono stati identificati tre sottotipi di AN nell'uomo: H1, H2 e H3. Inoltre, H1 e H2 appartengono al gruppo filogenetico 1 e H3 al gruppo 2.
Dato che l'imprinting molto probabilmente causa molteplici cambiamenti nella memoria immunitaria, si può presumere che questi cambiamenti abbiano una certa gerarchia.
Gli scienziati osservano che dal 1977 due sottotipi di influenza A, H1N1 e H3N2, circolano stagionalmente tra la popolazione. Allo stesso tempo, le differenze nella demografia dell’infezione e nei sintomi erano abbastanza evidenti, ma scarsamente studiate. Queste differenze potrebbero essere dovute specificamente all'imprinting infantile: gli anziani sono stati quasi certamente esposti all'H1N1 da bambini (dal 1918 al 1975 era l'unico sottotipo circolante nell'uomo). Di conseguenza, queste persone sono ora meglio protette dalle moderne varianti stagionali del virus di questo sottotipo. Allo stesso modo, tra i giovani adulti, la più alta probabilità di imprinting infantile è per il più recente H3N2 (immagine n. 1), il che è coerente con il numero relativamente basso di casi di H3N2 segnalati clinicamente in questo gruppo demografico.
Immagine n. 1: modelli varianti della dipendenza dell'immunità dall'imprinting nell'infanzia e fattore dell'evoluzione virale.
D’altra parte, queste differenze potrebbero essere associate all’evoluzione dei sottotipi di virus stessi. Pertanto, l'H3N2 si manifesta più velocemente alla deriva* il suo fenotipo antigenico rispetto a H1N1.
Deriva antigenica* — cambiamenti nei fattori di superficie che formano il sistema immunitario dei virus.
Per questo motivo, l’H3N2 potrebbe essere maggiormente in grado di eludere l’immunità preesistente negli adulti immunologicamente esperti, mentre l’H1N1 potrebbe essere relativamente limitato nei suoi effetti esclusivamente sui bambini immunologicamente naïve.
Per testare tutte le ipotesi plausibili, gli scienziati hanno analizzato i dati epidemiologici creando funzioni di verosimiglianza per ciascuna variante dei modelli statistici, che sono stati confrontati utilizzando l’Akaike Information Criterion (AIC).
È stata effettuata un'ulteriore analisi anche sull'ipotesi in cui le differenze non siano dovute all'imprinting nell'evoluzione dei virus.
Preparazione per la ricerca
La modellazione delle ipotesi ha utilizzato i dati del Dipartimento dei servizi sanitari dell'Arizona (ADHS) di 9510 casi stagionali di H1N1 e H3N2 in tutto lo stato. Circa il 76% dei casi segnalati sono stati registrati in ospedali e laboratori, i restanti casi non specificati sono stati registrati nei laboratori. È inoltre noto che circa la metà dei casi diagnosticati in laboratorio erano abbastanza gravi da richiedere il ricovero ospedaliero.
I dati utilizzati nello studio coprono un periodo di 22 anni, dalla stagione influenzale 1993-1994 alla stagione 2014-2015. Vale la pena notare che le dimensioni del campione sono aumentate notevolmente dopo la pandemia del 2009, quindi questo periodo è stato escluso dal campione (Tabella 1).
Tabella n.1: dati epidemiologici dal 1993 al 2015 relativi ai casi registrati dei virus H1N1 e H3N2.
È anche importante considerare che dal 2004 i laboratori commerciali negli Stati Uniti sono tenuti a trasmettere tutti i dati relativi all’infezione virale dei pazienti alle autorità sanitarie governative. Tuttavia, la maggior parte dei casi analizzati (9150/9451) si è verificata a partire dalla stagione 2004-2005, dopo l'entrata in vigore della norma.
Di tutti i 9510 casi, 58 sono stati esclusi perché si trattava di persone con un anno di nascita precedente al 1918 (il loro stato di imprinting non può essere determinato chiaramente) e un altro caso perché l'anno di nascita era stato specificato in modo errato. Pertanto, nel modello di analisi sono stati inclusi 1 casi.
Nella prima fase della modellazione sono state determinate le probabilità di imprinting sui virus H1N1, H2N2 o H3N2, specifiche per l'anno di nascita. Queste probabilità riflettono il modello di esposizione all’influenza A nei bambini e la sua prevalenza per anno.
La maggior parte delle persone nate tra le pandemie del 1918 e del 1957 furono inizialmente infettate dal sottotipo H1N1. Le persone nate tra le pandemie del 1957 e del 1968 erano quasi tutte infette dal sottotipo H2N2 (1А). E dal 1968, il sottotipo dominante del virus è stato l'H3N2, che è diventato la causa dell'infezione della maggior parte delle persone del gruppo demografico giovane.
Nonostante la prevalenza dell’H3N2, l’H1N1 circola ancora stagionalmente nella popolazione dal 1977, causando l’imprinting in una percentuale di persone nate a partire dalla metà degli anni ’1970.1А).
Se l’imprinting a livello del sottotipo AN modella la probabilità di infezione durante l’influenza stagionale, allora l’esposizione ai sottotipi AN H1 o H3 nella prima infanzia dovrebbe fornire un’immunità permanente alle varianti più recenti dello stesso sottotipo AN. Se l’immunità da imprinting funziona in misura maggiore contro alcuni tipi di NA (neuraminidasi), allora la protezione permanente sarà caratteristica di N1 o N2 (1V).
Se l’imprinting si basa su una NA più ampia, ad es. si verifica una protezione contro una gamma più ampia di sottotipi, quindi gli individui con l'impronta di H1 e H2 dovrebbero essere protetti dal moderno H1N1 stagionale. Allo stesso tempo, le persone con l'imprinting H3 saranno protette solo dal moderno H3N2 stagionale (1V).
Gli scienziati notano che la collinearità (in parole povere, parallelismo) delle previsioni di vari modelli di imprinting (1D-1I) era inevitabile data la limitata diversità dei sottotipi antigenici dell'influenza circolanti nella popolazione nel secolo scorso.
Il ruolo più importante nella differenziazione tra imprinting a livello del sottotipo HA, del sottotipo NA o del gruppo HA è svolto dalle persone di mezza età che sono state infettate per la prima volta da H2N2 (1V).
Ciascuno dei modelli testati utilizzava una combinazione lineare di infezioni legate all’età (1S) e infezione associata all'anno di nascita (1D-1F), per ottenere la distribuzione dei casi H1N1 o H3N2 (1G - 1I).
Sono stati creati un totale di 4 modelli: quello più semplice conteneva solo il fattore età, mentre i modelli più complessi aggiungevano fattori di imprinting a livello di sottotipo HA, a livello di sottotipo NA o a livello di gruppo HA.
La curva del fattore età ha la forma di una funzione a gradini in cui il rischio relativo di infezione è fissato a 1 nella fascia di età 0-4. Oltre alla fascia di età primaria, c'erano anche le seguenti: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
Nei modelli che includevano gli effetti dell’imprinting, si presumeva che la proporzione di individui in ciascun anno di nascita con imprinting infantile protettivo fosse proporzionale alla riduzione del rischio di infezione.
Nella modellizzazione è stato preso in considerazione anche il fattore dell’evoluzione virale. Per fare ciò, abbiamo utilizzato dati che descrivevano il progresso antigenico annuale, definito come la distanza antigenica media tra i ceppi di un particolare lignaggio virale (H1N1 prima del 2009, H1N1 dopo il 2009 e H3N2). La "distanza antigenica" tra due ceppi influenzali viene utilizzata come indicatore di somiglianza nel fenotipo antigenico e potenziale protezione crociata immunitaria.
Per valutare l’impatto dell’evoluzione antigenica sulla distribuzione per età dell’epidemia, sono stati testati i cambiamenti nella percentuale di casi nei bambini durante le stagioni in cui si sono verificati forti cambiamenti antigenici.
Se il livello di deriva antigenica è un fattore critico nel rischio di infezione legato all’età, allora la percentuale di casi osservati nei bambini dovrebbe essere associata negativamente al progresso antigenico annuale. In altre parole, i ceppi che non hanno subito cambiamenti antigenici significativi rispetto alla stagione precedente non dovrebbero essere in grado di sfuggire all’immunità preesistente negli adulti immunologicamente esperti. Tali ceppi saranno più attivi tra le popolazioni senza esperienza immunologica, cioè tra i bambini.
Risultati dello studio
L'analisi dei dati per anno ha mostrato che l'H3N2 stagionale era la principale causa di infezione tra le popolazioni più anziane, mentre l'H1N1 colpiva le persone di mezza età e i giovani (immagine n. 2).
Immagine n. 2: Distribuzione dell'influenza H1N1 e H3N2 per età in diversi periodi di tempo.
Questo modello era presente sia nei dati prima che dopo la pandemia del 2009.
I dati hanno mostrato che l'imprinting a livello del sottotipo NA predomina sull'imprinting a livello del sottotipo HA (ΔAIC = 34.54). Allo stesso tempo, si è verificata un'assenza quasi completa di imprinting a livello del gruppo HA (ΔAIC = 249.06), così come una completa assenza di imprinting (ΔAIC = 385.42).
Immagine n. 3: valutazione dell'adattamento dei modelli ai dati della ricerca.
Valutazione visiva dell'adattamento del modello (3C и 3D) hanno confermato che i modelli contenenti effetti di imprinting a livelli ristretti dei sottotipi NA o HA fornivano il miglior adattamento ai dati utilizzati nello studio. Il fatto che il modello in cui l’imprinting sia assente non può essere supportato dai dati suggerisce che l’imprinting sia un aspetto di fondamentale importanza dello sviluppo dell’immunità nella popolazione adulta in relazione ai sottotipi di influenza stagionale. Tuttavia, l'imprinting funziona in una specializzazione molto ristretta, cioè agisce esclusivamente su un sottotipo specifico e non sull'intero spettro dei sottotipi dell'influenza.
Tabella n.2: valutazione dell'adattamento dei modelli ai dati della ricerca.
Dopo aver controllato la distribuzione demografica per età, il rischio correlato all’età stimato era più alto nei bambini e negli anziani, in linea con l’accumulo di memoria immunitaria nell’infanzia e con l’indebolimento della funzione immunitaria negli anziani (a 3А viene mostrata una curva approssimativa del modello migliore). Le stime dei parametri di imprinting erano inferiori a uno, indicando una leggera riduzione del rischio relativo (Tabella 2). Nel modello migliore, la riduzione del rischio relativo stimato derivante dall’imprinting infantile era maggiore per H1N1 (0.34, IC 95% 0.29–0.42) che per H3N2 (0.71, IC 95% 0.62–0.82).
Per testare l’influenza dell’evoluzione virale sulla distribuzione per età del rischio di infezione, i ricercatori hanno cercato una diminuzione della percentuale di infezioni tra i bambini durante i periodi associati al cambiamento antigenico, quando i ceppi con elevata deriva antigenica erano più efficaci nell’infettare adulti immunologicamente esperti.
L’analisi dei dati ha mostrato una piccola associazione negativa ma non significativa tra l’aumento annuale dell’attività antigenica e la percentuale di casi di H3N2 osservati nei bambini (4А).
Immagine n. 4: influenza dell'evoluzione virale sul fattore di rischio di infezione legato all'età.
Tuttavia, non è stata trovata alcuna relazione chiara tra i cambiamenti antigenici e la percentuale di casi osservati nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adulti. Se l’evoluzione virale giocasse un ruolo importante in questa distribuzione, il risultato sarebbe una prova più chiara dell’influenza evolutiva tra gli adulti, non solo confrontando adulti e bambini sotto i 10 anni di età.
Inoltre, se il grado di cambiamento evolutivo virale è dominante per le differenze sottotipo-specifiche nelle distribuzioni per età epidemiche, allora quando i sottotipi H1N1 e H3N2 mostrano tassi simili di diffusione annuale dell’antigene, le loro distribuzioni per età delle infezioni dovrebbero apparire più simili.
Per una conoscenza più dettagliata delle sfumature dello studio, consiglio di guardare .
Finale
In questo lavoro, gli scienziati hanno analizzato i dati epidemiologici sui casi di infezione da H1N1, H3N2 e H2N2. L’analisi dei dati ha mostrato una chiara relazione tra l’imprinting nell’infanzia e il rischio di infezione in età adulta. In altre parole, se un bambino negli anni '50 veniva infettato mentre circolava l'H1N1 e non era presente l'H3N2, in età adulta la probabilità di contrarre l'H3N2 sarà molto maggiore della probabilità di contrarre l'H1N1.
La conclusione principale di questo studio è che è importante non solo ciò di cui una persona ha sofferto durante l'infanzia, ma anche in quale ordine. La memoria immunitaria, che si sviluppa nel corso della vita, "registra" attivamente i dati delle prime infezioni virali, il che contribuisce a contrastarle più efficacemente in età adulta.
Gli scienziati sperano che il loro lavoro permetta di prevedere meglio quali gruppi di età sono più suscettibili agli effetti di quali sottotipi di influenza. Questa conoscenza può aiutare a prevenire la diffusione di epidemie, soprattutto se è necessario distribuire alla popolazione un numero limitato di vaccini.
Questa ricerca non è finalizzata a trovare supercure per nessun tipo di influenza, anche se sarebbe grandioso. Il suo obiettivo è ciò che è molto più reale e importante in questo momento: prevenire la diffusione dell’infezione. Se non possiamo sbarazzarci immediatamente del virus, allora dobbiamo avere tutti gli strumenti possibili per contenerlo. Uno degli alleati più fedeli di ogni epidemia è l'atteggiamento negligente nei suoi confronti sia da parte dello Stato in generale che di ogni persona in particolare. Il panico, ovviamente, non è necessario, perché può solo peggiorare le cose, ma le precauzioni non fanno mai male.
Grazie per aver letto, restate curiosi, prendetevi cura di voi stessi e dei vostri cari e buon fine settimana ragazzi! 🙂
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Fonte: habr.com