{"id":41464,"date":"2020-02-11T12:07:54","date_gmt":"2020-02-11T09:07:54","guid":{"rendered":"https:\/\/prohoster.info\/blog\/blog_prohoster\/immunnyj-imprinting-v-detstve-proishozhdenie-zashhity-ot-virusov"},"modified":"2020-02-11T12:07:54","modified_gmt":"2020-02-11T09:07:54","slug":"immunnyj-imprinting-v-detstve-proishozhdenie-zashhity-ot-virusov","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/prohoster.info\/it\/blog\/immunnyj-imprinting-v-detstve-proishozhdenie-zashhity-ot-virusov","title":{"rendered":"Imprinting immunitario nell'infanzia: origine della protezione dai virus","gt_translate_keys":[{"key":"rendered","format":"text"}]},"content":{"rendered":"<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/7e4808ab224b8cc452a7f9aadc544d77.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<br \/>\nPraticamente ognuno di noi ha sentito o letto notizie sul coronavirus in diffusione. Come per qualsiasi altra malattia, nella lotta contro il nuovo virus la diagnosi precoce \u00e8 fondamentale. Tuttavia, non tutti coloro che si infettano mostrano lo stesso insieme di sintomi, e nemmeno i scanner negli aeroporti, destinati a rilevare segni di infezione, riescono sempre a identificare i malati tra la folla dei passeggeri. Si pone quindi la domanda: perch\u00e9 lo stesso virus si manifesta in modo diverso in persone diverse? Naturalmente, la prima risposta \u00e8 il sistema immunitario. Tuttavia, questo non \u00e8 l'unico parametro importante che influisce sulla variabilit\u00e0 dei sintomi e sulla gravit\u00e0 della malattia. I ricercatori delle Universit\u00e0 della California e dell'Arizona (USA) hanno scoperto che la resistenza ai virus dipende non solo dai sottotipi di influenza con cui una persona \u00e8 stata malata nel corso della vita, ma anche dalla loro sequenza. Cosa hanno scoperto esattamente i ricercatori, quali metodologie sono state utilizzate nello studio e come questo lavoro pu\u00f2 aiutare nella lotta contro le epidemie? Troveremo le risposte a queste domande nella relazione del gruppo di ricerca. Andiamo.<noindex><a rel=\"nofollow\" name=\"habracut\"><\/a><\/noindex><\/p>\n<h3>Fondamenti della ricerca<\/h3>\n<p>\nCome sappiamo, l'influenza si manifesta in modo diverso nelle persone. Oltre al fattore umano (sistema immunitario, assunzione di farmaci antivirali, misure preventive, ecc.), un aspetto importante \u00e8 il virus stesso, o meglio, il suo sottotipo, che contagia ciascun paziente. Ogni sottotipo ha le sue peculiarit\u00e0, inclusa la gravit\u00e0 colpita da diverse fasce demografiche. I ricercatori osservano che i virus H1N1 (\"influenza suina\") e H3N2 (influenza di Hong Kong), che attualmente sono i pi\u00f9 diffusi, colpiscono in modo diverso persone di diverse et\u00e0: H3N2 \u00e8 la causa della maggior parte dei casi gravi di malattia negli anziani, ed \u00e8 anche attribuito alla maggior parte dei decessi; H1N1 \u00e8 meno letale, ma colpisce pi\u00f9 spesso persone di mezza et\u00e0 e giovani. <\/p>\n<p>Tali differenze possono essere dovute sia alla differenza nella velocit\u00e0 di evoluzione dei virus stessi, sia alla differenza nel <i>immuno imprinting*<\/i> nei bambini.<\/p>\n<blockquote><p><b>L'immuno imprinting*<\/b> \u00e8 una sorta di memoria a lungo termine del sistema immunitario, formata sulla base degli attacchi virali subiti dal corpo e delle relative reazioni.<\/p><\/blockquote>\n<p> In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici per determinare se l'imprinting nell'infanzia influenzasse l'epidemiologia dell'influenza stagionale e, se s\u00ec, se agisse principalmente attraverso <i>immunit\u00e0 omosubtipica*<\/i> memoria immunitaria o attraverso una pi\u00f9 ampia <i>immunit\u00e0 eterosubtipica*<\/i> memoria.<\/p>\n<blockquote><p><b>L'immunit\u00e0 omosubtipica*<\/b> \u2014 l'infezione da virus influenzali stagionali di tipo A contribuisce allo sviluppo della protezione immunitaria contro uno specifico sottotipo virale.<\/p><\/blockquote>\n<blockquote><p><b>L'immunit\u00e0 eterosubtipica* <\/b> \u2014 l'infezione da virus influenzali stagionali di tipo A contribuisce allo sviluppo della protezione immunitaria contro sottostami di virus non affini a questo.<\/p><\/blockquote>\n<p> In altre parole, l'immunit\u00e0 infantile e tutto ci\u00f2 che essa ha vissuto lascia un'impronta sull'immunit\u00e0 per tutta la vita. Studi precedenti hanno dimostrato che gli adulti hanno un'immunit\u00e0 pi\u00f9 forte contro i tipi di virus con cui sono stati infettati nell'infanzia. \u00c8 stato recentemente stabilito che l'imprinting protegge anche da nuovi sottotipi del virus dell'influenza aviaria della stessa linea filogenetica dell'emagglutinina (<i>hemagglutinin<\/i>, HA), come durante la prima infezione nell'infanzia. <\/p>\n<p>Fino a poco tempo fa, l'immunit\u00e0 protettiva incrociata ristretta, specifica per varianti di un singolo sottotipo di HA, era considerata il principale modo di protezione dall'influenza stagionale. Tuttavia, ci sono nuove evidenze che suggeriscono che la formazione dell'immunit\u00e0 possa essere influenzata anche dalla memoria di altri antigeni dell'influenza (ad esempio, la neuraminidasi, NA). Dal 1918 tra gli esseri umani sono stati registrati tre sottotipi di HA: H1, H2 e H3. I sottotipi H1 e H2 appartengono al gruppo filogenetico 1, mentre H3 appartiene al gruppo 2.<\/p>\n<p>Se si considera il fatto che l'imprinting provoca probabilmente molteplici cambiamenti nella memoria immunitaria, si potrebbe ipotizzare che questi cambiamenti abbiano una certa gerarchia. <\/p>\n<p>Gli scienziati osservano che dal 1977, nella popolazione, sono circolati stagionalmente due sottotipi di influenza A \u2014 H1N1 e H3N2. Le differenze nella demografia delle infezioni e nei sintomi erano abbastanza evidenti, ma poco studiate. Queste differenze potrebbero essere legate proprio all'imprinting dall'infanzia: le persone anziane hanno quasi certamente subito l'influenza di H1N1 nell'infanzia (dal 1918 al 1975, questo \u00e8 stato l'unico sottotipo circolante tra gli esseri umani). Di conseguenza, attualmente queste persone sono meglio protette dalle varianti stagionali moderne di questo sottotipo di virus. Allo stesso modo, tra i giovani, la probabilit\u00e0 di imprinting in et\u00e0 infantile \u00e8 pi\u00f9 alta per il pi\u00f9 moderno H3N2 (immagine n. 1), il che \u00e8 in accordo con il relativamente basso numero di casi clinicamente riportati di H3N2 in questo gruppo demografico.<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/aac8b4f60ae6f254f875cd32356a45df.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<i>Immagine n. 1: modelli di dipendenza dell'immunit\u00e0 dall'imprinting nell'infanzia e dal fattore di evoluzione virale.<\/i><\/p>\n<p>D'altra parte, queste differenze potrebbero essere legate all'evoluzione degli stessi sottotipi virali. Infatti, H3N2 mostra un pi\u00f9 veloce <i>drift*<\/i> del suo fenotipo antigenico rispetto a H1N1.<\/p>\n<blockquote><p><b>Drift degli antigeni*<\/b> \u2014 cambiamenti nei fattori di superficie immunogeni dei virus.<\/p><\/blockquote>\n<p>Per questo motivo, H3N2 potrebbe evitare meglio l'immunit\u00e0 precedentemente formata negli adulti immunologicamente esperti (gi\u00e0 ammalati), mentre H1N1 potrebbe essere relativamente limitato nella sua capacit\u00e0 di colpire esclusivamente i bambini immunologicamente inesperti (mai ammalati).<\/p>\n<p>Per testare tutte le possibili ipotesi, gli scienziati hanno condotto un'analisi dei dati epidemiologici, creando funzioni di probabilit\u00e0 per ogni variante di modelli statistici, il cui confronto \u00e8 stato effettuato tramite il criterio informativo di Akaike (AIC). <\/p>\n<p>\u00c8 stata inoltre condotta un'analisi aggiuntiva dell'ipotesi in cui le differenze sono dovute non all'imprinting, ma all'evoluzione dei virus.<\/p>\n<h3>Preparazione per lo studio<\/h3>\n<p>\nNella modellazione delle ipotesi sono stati utilizzati i dati del Dipartimento della Salute dell'Arizona (ADHS), che hanno registrato 9510 casi stagionali di H1N1 e H3N2 in tutto lo stato. Circa il 76% dei casi registrati \u00e8 stato segnalato in ospedali e laboratori, mentre gli altri casi non sono stati confermati nei laboratori. \u00c8 anche noto che circa la met\u00e0 dei casi confermati in laboratorio \u00e8 stata piuttosto grave, richiedendo il ricovero. <\/p>\n<p>I dati utilizzati nello studio si riferiscono a un periodo di 22 anni: dalla stagione influenzale 1993-1994 alla stagione 2014-2015. \u00c8 importante notare che il numero dei campioni \u00e8 notevolmente aumentato dopo la pandemia del 2009, quindi questo periodo \u00e8 stato escluso dal campione (Tabella n. 1).<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/01a49996e900c0651fda8623dd758b16.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<i>Tabella n. 1: dati epidemiologici dal 1993 al 2015 riguardanti i casi registrati di virus H1N1 e H3N2.<\/i><\/p>\n<p>\u00c8 anche importante tenere conto del fatto che dal 2004 i laboratori commerciali negli Stati Uniti erano obbligati a comunicare alle autorit\u00e0 sanitarie statali tutte le informazioni relative alle infezioni virali nei pazienti. Tuttavia, la maggior parte dei casi analizzati (9150\/9451) \u00e8 stata osservata a partire dalla stagione 2004-2005, gi\u00e0 dopo che questa regola era entrata in vigore.<\/p>\n<p>Dei 9510 casi, 58 sono stati esclusi poich\u00e9 riguardavano persone nate prima del 1918 (il loro stato di imprinting non pu\u00f2 essere determinato con certezza) e un altro caso \u00e8 stato escluso a causa di un anno di nascita errato. Pertanto, nel modello di analisi sono stati inclusi 9541 casi.<\/p>\n<p>Nella prima fase della modellazione sono state definite le probabilit\u00e0 di imprinting per i virus H1N1, H2N2 o H3N2, specifiche per anno di nascita. Queste probabilit\u00e0 riflettono la natura dell'impatto dell'influenza A sui bambini e la sua diffusione nel tempo. <\/p>\n<p>La maggior parte delle persone nate tra le pandemie del 1918 e del 1957 \u00e8 stata infettata per la prima volta con il sottotipo H1N1. Le persone nate tra le pandemie del 1957 e del 1968 sono state praticamente tutte infettate dal sottotipo H2N2 (<b>1A<\/b>). A partire dal 1968, il sottotipo dominante del virus \u00e8 diventato H3N2, che ha causato l'infezione della maggior parte delle persone della giovane fascia demografica.<\/p>\n<p>Nonostante la diffusione di H3N2, H1N1 ha continuato a circolare stagionalmente tra la popolazione dal 1977, causando imprinting in parte delle persone nate dalla met\u00e0 degli anni '70 (<b>1A<\/b>).<\/p>\n<p>Se l'imprinting a livello di sottotipo HA forma la probabilit\u00e0 di infezione durante l'influenza stagionale, allora l'impatto dei sottotipi H1 o H3 durante l'infanzia deve garantire un'immunit\u00e0 duratura alle varianti pi\u00f9 moderne dello stesso sottotipo HA. Tuttavia, se l'immunit\u00e0 da imprinting funziona principalmente contro specifici tipi di NA (neuraminidasi), allora la protezione duratura sar\u00e0 caratteristica per N1 o N2 (<b>1B<\/b>).<\/p>\n<p>Tuttavia, se l'imprinting si basa su un HA pi\u00f9 ampio, ad esempio, offre protezione contro un pi\u00f9 ampio spettro di sottotipi, allora le persone con imprinting da H1 e H2 dovrebbero essere protette dall'attuale H1N1 stagionale. Nel contempo, le persone con imprinting per H3 saranno protette solo dall'attuale H3N2 stagionale (<b>1B<\/b>).<\/p>\n<p>Gli scienziati notano che la collinearit\u00e0 (in parole povere, la parallelit\u00e0) delle previsioni dei vari modelli di imprinting (<b>1D<\/b>&#8212;<b>1I<\/b>) era inevitabile, dato il limitato numero di sottotipi antigenici di influenza circolanti nella popolazione durante il secolo scorso.<\/p>\n<p>Un ruolo fondamentale nella differenziazione tra imprinting a livello di sottotipo HA, sottotipo NA o a livello di gruppo HA \u00e8 svolto dalle persone di mezza et\u00e0 che si sono infettate per la prima volta con H2N2 (<b>1B<\/b>). <\/p>\n<p>Ognuno dei modelli testati ha utilizzato una combinazione lineare di infezione legata all'et\u00e0 (<b>1\u0421<\/b>), e infezione legata all'anno di nascita (<b>1D<\/b>&#8212;<b>1F<\/b>), per ottenere la distribuzione dei casi di H1N1 o H3N2 (<b>1G<\/b> \u2013 <b>1I<\/b>).<\/p>\n<p>In totale sono stati creati 4 modelli: il pi\u00f9 semplice conteneva solo il fattore di et\u00e0, mentre nei modelli pi\u00f9 complessi sono stati aggiunti fattori di imprinting a livello di sottotipo HA, a livello di sottotipo NA o a livello di gruppo HA.<\/p>\n<p>La curva del fattore di et\u00e0 ha la forma di una funzione a gradini, in cui il rischio relativo di infezione \u00e8 stato fissato a 1 nel gruppo di et\u00e0 0\u20134. Oltre al gruppo di et\u00e0 primario, ci sono stati i seguenti: 5\u201310, 11\u201317, 18\u201324, 25\u201331, 32\u201338, 39\u201345, 46\u201352, 53\u201359, 60\u201366, 67\u201373, 74\u201380, 81+.<\/p>\n<p>Nei modelli che contenevano effetti di imprinting, si presumeva che la proporzione di persone in ogni anno di nascita con imprinting protettivo nell'infanzia fosse proporzionale alla riduzione del rischio di infezione.<\/p>\n<p>Nel modellamento \u00e8 stato considerato anche il fattore dell'evoluzione virale. A questo scopo sono stati utilizzati dati che descrivevano il progresso antigenico annuale, definito come la media della distanza antigenica tra ceppi di una determinata linea virale (H1N1 prima del 2009, H1N1 dopo il 2009 e H3N2). La \"distanza antigenica\" tra due ceppi di influenza \u00e8 utilizzata come indicatore della somiglianza del fenotipo antigenico e della potenziale protezione immunitaria incrociata.<\/p>\n<p>Per valutare l'impatto dell'evoluzione antigenica sulla distribuzione per et\u00e0 dell'epidemia, \u00e8 stato condotto un esame delle variazioni nella quota di casi nei bambini durante le stagioni in cui si sono verificate forti modifiche antigeniche.<\/p>\n<p>Se il livello di deriva antigenica \u00e8 un fattore decisivo nel rischio di infezione per et\u00e0, la quota di casi osservati tra i bambini dovrebbe essere negativamente correlata con il progresso antigenico annuale. In altre parole, i ceppi che non hanno subito cambiamenti antigenici significativi rispetto alla stagione precedente dovrebbero essere incapaci di eludere l'immunit\u00e0 preesistente negli adulti con esperienza immunologica. Tali ceppi saranno pi\u00f9 attivi tra la popolazione priva di esperienza immunologica, cio\u00e8 tra i bambini.<\/p>\n<h3>Risultati dello studio<\/h3>\n<p>\nL'analisi dei dati per anni ha mostrato che l'H3N2 stagionale \u00e8 stata la principale causa di infezione tra la popolazione di et\u00e0 avanzata, mentre l'H1N1 colpiva persone di mezza et\u00e0 e giovani (immagine n. 2).<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/af3b7b7df4a8530051c7d6a9a76a2fd3.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<i>Immagine n. 2: distribuzione dell'influenza H1N1 e H3N2 per et\u00e0 in diversi periodi temporali.<\/i><\/p>\n<p>Questa regolarit\u00e0 era presente sia nei dati pre-pandemia del 2009 che dopo. <\/p>\n<p>I dati hanno mostrato che l'imprinting a livello di sottotipo NA prevale sull'imprinting a livello di sottotipo HA (\u0394AIC = 34.54). Inoltre, non vi era praticamente alcun imprinting a livello di gruppo HA (\u0394AIC = 249.06), cos\u00ec come l'assenza totale di imprinting (\u0394AIC = 385.42).<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/55b70ecb1e1989551635275cce16312a.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<i>Immagine n. 3: valutazione della compatibilit\u00e0 dei modelli con i dati dello studio.<\/i><\/p>\n<p>Valutazione visiva della compatibilit\u00e0 dei modelli (<b>3C<\/b> e <b>3D<\/b>) ha confermato che i modelli che presentano effetti di imprinting a livelli ristretti dei sottotipi NA o HA forniscono la miglior corrispondenza con i dati utilizzati nello studio. Il fatto che un modello senza imprinting non possa essere confermato dai dati indica che l'imprinting \u00e8 un aspetto estremamente importante nella formazione dell'immunit\u00e0 nella popolazione adulta riguardo ai sottotipi stagionali dell'influenza. Tuttavia, l'imprinting funziona con un'alta specializzazione, cio\u00e8 agisce esclusivamente su un determinato sottotipo, e non su un'intera gamma di sottotipi influenzali.<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/b9d305655de317967861d77fec01579c.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\n<i>Tabella n. 2: valutazione della corrispondenza dei modelli con i dati dello studio.<\/i><\/p>\n<p>Dopo aver preso in considerazione la distribuzione demografica per et\u00e0, il rischio di et\u00e0 stimato era pi\u00f9 elevato nei bambini e negli anziani, il che corrispondeva all'accumulo di memoria immunitaria nell'infanzia e al deterioramento della funzione immunitaria negli anziani (per <b>3A<\/b> mostrare la curva approssimativa del miglior modello). Le stime dei parametri di imprinting erano inferiori all'unit\u00e0, indicando una certa riduzione del rischio relativo (tabella n. 2). Nel contesto del miglior modello, la riduzione stimata del rischio relativo dall'imprinting nell'infanzia era pi\u00f9 pronunciata per H1N1 (0.34, 95% CI 0.29\u20130.42) rispetto a H3N2 (0.71, 95% CI 0.62\u20130.82).<\/p>\n<p>Per verificare l'impatto dell'evoluzione virale sulla distribuzione del rischio di infezione in base all'et\u00e0, i ricercatori hanno cercato una riduzione della percentuale di casi di infezione tra i bambini nei periodi associati a cambiamenti antigenici, quando i ceppi con alto drift antigenico infettavano in modo pi\u00f9 efficace gli adulti immunologicamente esperti.<\/p>\n<p>L'analisi dei dati ha mostrato una leggera correlazione negativa, ma non significativa, tra l'aumento annuale dell'attivit\u00e0 antigenica e la percentuale di casi di H3N2 osservati tra i bambini (<b>4A<\/b>).<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" alt=\"Imprinting immunitario nell&#039;infanzia: origine della protezione dai virus\" src=\"\/wp-content\/uploads\/2020\/02\/32edf103e146f999bebade9d0ee2680a.jpg\" style=\"display:block;margin: 0 auto;\" \/><br \/>\nImmagine n. 4: impatto dell'evoluzione virale sul fattore di rischio per et\u00e0 rispetto all'infezione.<\/p>\n<p>Tuttavia, non \u00e8 stata trovata una chiara correlazione tra i cambiamenti antigenici e la percentuale di casi osservati tra i bambini sopra i 10 anni e gli adulti. Se l'evoluzione virale avesse giocato un ruolo principale in questa distribuzione, sarebbero state osservate evidenze pi\u00f9 chiare dell'influenza evolutiva tra gli adulti e non solo nel confronto tra adulti e bambini fino a 10 anni.<\/p>\n<p>Inoltre, se il grado di cambiamenti evolutivi dei virus \u00e8 dominante per le differenze specifiche ai sottotipi nella distribuzione dell'et\u00e0 epidemica, allora quando i sottotipi H1N1 e H3N2 mostrano lo stesso grado di diffusione annuale dell'antigene, la loro distribuzione per et\u00e0 dei casi di infezione dovrebbe apparire pi\u00f9 simile.<\/p>\n<p>Per un approfondimento sulle sfumature della ricerca, consiglio di dare un'occhiata a <noindex><a rel=\"nofollow\" href=\"https:\/\/journals.plos.org\/plospathogens\/article?id=10.1371\/journal.ppat.1008109\">relazione degli scienziati<\/a><\/noindex>.<\/p>\n<h3>Epilogo<\/h3>\n<p>\nIn questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati epidemiologici dei casi di infezione da H1N1, H3N2 e H2N2. L'analisi dei dati ha mostrato una chiara dipendenza dall'imprinting infantile e dal grado di rischio di infezione in et\u00e0 adulta. In altre parole, se un bambino negli anni '50 \u00e8 stato infettato quando circolava H1N1, mentre H3N2 era assente, la probabilit\u00e0 di contrarre H3N2 in et\u00e0 adulta sar\u00e0 molto pi\u00f9 alta rispetto a quella di contrarre H1N1.<\/p>\n<p>La conclusione principale di questo studio \u00e8 che \u00e8 importante non solo ci\u00f2 da cui una persona \u00e8 stata colpita da bambino, ma anche in quale sequenza. La memoria immunitaria, che si sviluppa nel corso della vita, \u00abscrive\u00bb attivamente i dati delle prime infezioni virali, contribuendo a una risposta pi\u00f9 efficace contro di esse in et\u00e0 adulta. <\/p>\n<p>I ricercatori sperano che il loro lavoro possa prevedere meglio quali gruppi di et\u00e0 siano pi\u00f9 vulnerabili all'influenza di un certo sottotipo. Queste conoscenze possono aiutare a prevenire la diffusione delle epidemie, specialmente quando \u00e8 necessario distribuire un numero limitato di vaccini alla popolazione. <\/p>\n<p>Questa ricerca non mira a trovare super-farmaci contro l'influenza di qualsiasi tipo, anche se sarebbe meraviglioso. \u00c8 focalizzata su ci\u00f2 che \u00e8 molto pi\u00f9 reale e importante al momento: prevenire la diffusione dell'infezione. Se non possiamo liberarci immediatamente del virus, dobbiamo avere tutti gli strumenti possibili per contenerlo. Uno dei pi\u00f9 fidati alleati di qualsiasi epidemia \u00e8 la negligenza nei suoi confronti, sia da parte dello stato in generale che di ogni individuo in particolare. La panico, naturalmente, non \u00e8 necessaria, poich\u00e9 pu\u00f2 solo peggiorare la situazione, ma le misure precauzionali non faranno mai male.<\/p>\n<p>Grazie per l'attenzione, rimanete curiosi, prendetevi cura di voi stessi e dei vostri cari e buon fine settimana a tutti, ragazzi! \ud83d\ude42<\/p>\n<h3>Un po' di pubblicit\u00e0 \ud83d\ude42<\/h3>\n<p>\nGrazie per rimanere con noi. Ti piacciono i nostri articoli? Vuoi vedere pi\u00f9 contenuti interessanti? 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