הטבעה חיסונית בילדות: מקור ההגנה מפני וירוסים

כמעט כולנו שמענו או קראנו חדשות על נגיף הקורונה המתפשט. כמו בכל מחלה אחרת, אבחון מוקדם חשוב במאבק בנגיף חדש. עם זאת, לא כל האנשים הנגועים מציגים את אותה קבוצה של סימפטומים, ואפילו סורקי נמל תעופה שנועדו לזהות סימני זיהום לא תמיד מצליחים לזהות את החולה בקרב קהל נוסעים. נשאלת השאלה: מדוע אותו וירוס מתבטא בצורה שונה אצל אנשים שונים? כמובן, התשובה הראשונה היא חסינות. עם זאת, אין זה הפרמטר החשוב היחיד המשפיע על השונות של התסמינים ועל חומרת המחלה. מדענים מאוניברסיטת קליפורניה ואריזונה (ארה"ב) גילו שעוצמת העמידות לנגיפים תלויה לא רק באילו תת-סוגים של שפעת היו לאדם במהלך חייו, אלא גם ברצף שלהם. מה בדיוק גילו מדענים, באילו שיטות נעשה שימוש במחקר, וכיצד עבודה זו יכולה לסייע במאבק במגיפות? תשובות לשאלות אלו נמצא בדו"ח קבוצת המחקר. ללכת.

בסיס מחקר

כידוע, שפעת מתבטאת באופן שונה אצל אנשים שונים. בנוסף לגורם האנושי (מערכת החיסון, נטילת תרופות אנטי-ויראליות, אמצעי מניעה וכו'), היבט חשוב הוא הנגיף עצמו, או ליתר דיוק תת-הסוג שלו, שמדביק חולה מסוים. לכל תת-סוג יש מאפיינים משלו, כולל מידת ההשפעה של קבוצות דמוגרפיות שונות. מדענים מציינים כי נגיפים H1N1 ("שפעת החזירים") ו-H3N2 (שפעת הונג קונג), שהפכו לנפוצים ביותר כרגע, משפיעים באופן שונה על אנשים בגילאים שונים: H3N2 גורם למקרים החמורים ביותר של המחלה אצל קשישים, וכן מיוחס לרוב מקרי המוות; H1N1 הוא פחות קטלני אך לרוב משפיע על אנשים בגיל העמידה וצעירים.

הבדלים כאלה עשויים לנבוע הן מההבדל בקצב ההתפתחות של הנגיפים עצמם והן מההבדל ב הטבעה חיסונית* בילדים.

הטבעה חיסונית* - מעין זיכרון לטווח ארוך של מערכת החיסון, שנוצר על בסיס התקפות ויראליות מנוסה על הגוף ותגובותיו אליהן.

במחקר זה, החוקרים ניתחו נתונים אפידמיולוגיים כדי לקבוע האם הטבעת ילדות משפיעה על האפידמיולוגיה של שפעת עונתית, ואם כן, האם היא פועלת בעיקר באמצעות הומוסוביטיפי* זיכרון חיסוני או דרך רחב יותר הטרוסובטיפי* זיכרון.

חסינות הומוסובטיפית* - הידבקות בנגיפים עונתיים של שפעת A מעודדת התפתחות של הגנה חיסונית נגד תת-סוג ספציפי של הנגיף.

חסינות הטרוסובטיפית* - הידבקות בנגיפים עונתיים של שפעת A מעודדת התפתחות של הגנה חיסונית מפני תת-זנים שאינם קשורים לנגיף זה.

במילים אחרות, החסינות של הילד וכל מה שהוא חווה מותירה את חותמה על המערכת החיסונית לכל החיים. מחקרים קודמים הראו שלמבוגרים יש חסינות חזקה יותר נגד סוגי הנגיפים שבהם נדבקו בילדותם. לאחרונה הוכח שהטבעה מגנה מפני תת-סוגים חדשים של וירוס שפעת העופות מאותה קבוצה פילוגנטית של ההמגלוטינין (המגלוטינין, HA), כמו בזיהום הראשון בילדות.

עד לאחרונה, חסינות צולבת צרה הספציפית לגרסאות של תת-סוג אחד של HA נחשבה לאמצעי ההגנה העיקרי מפני שפעת עונתית. עם זאת, ישנן עדויות חדשות המצביעות על כך שיצירת חסינות עשויה להיות מושפעת גם מהזיכרון של אנטיגנים אחרים לשפעת (לדוגמה, neuraminidase, NA). מאז 1918, שלושה תת-סוגים של AN זוהו בבני אדם: H1, H2 ו-H3. יתרה מכך, H1 ו-H2 שייכים לקבוצה פילוגנטית 1, ו-H3 לקבוצה 2.

בהתחשב בעובדה שסביר להניח שהטבעה גורמת לשינויים מרובים בזיכרון החיסוני, ניתן להניח שלשינויים אלו יש היררכיה מסוימת.

מדענים מציינים שמאז 1977, שני תת-סוגים של שפעת A - H1N1 ו- H3N2 - מסתובבים בעונתיות בקרב האוכלוסייה. יחד עם זאת, ההבדלים בדמוגרפיה של זיהום ובתסמינים היו ברורים למדי, אך נחקרו בצורה גרועה. הבדלים אלה עשויים להיות נובעים במיוחד מהטבעות בילדות: אנשים מבוגרים נחשפו כמעט בוודאות ל-H1N1 בילדותם (מ-1918 עד 1975 זה היה תת-הסוג היחיד שהסתובב בבני אדם). כתוצאה מכך, אנשים אלה מוגנים כעת טוב יותר מפני גרסאות עונתיות מודרניות של הנגיף מתת-סוג זה. כמו כן, בקרב מבוגרים צעירים, הסבירות הגבוהה ביותר להחתמת ילדות היא עבור H3N2 העדכנית יותר (תמונה מס' 1), מה שעולה בקנה אחד עם המספר הנמוך יחסית של מקרים קליניים של H3N2 בדמוגרפיה זו.

תמונה מס' 1: מודלים שונים של התלות של חסינות בהטבעה בילדות וגורם האבולוציה הוויראלית.

מצד שני, הבדלים אלה עשויים להיות קשורים לאבולוציה של תת סוגי הנגיפים עצמם. לפיכך, H3N2 מדגים מהר יותר נסחף* הפנוטיפ האנטיגני שלו מאשר H1N1.

סחף אנטיגן* - שינויים בגורמי השטח היוצרים חיסון של וירוסים.

מסיבה זו, H3N2 עשוי להיות מסוגל לחמוק טוב יותר מחסינות קיימת אצל מבוגרים בעלי ניסיון אימונולוגי, בעוד ש-H1N1 עשוי להיות מוגבל יחסית בהשפעותיו אך ורק על ילדים נאיביים מבחינה אימונולוגית.

כדי לבדוק את כל ההשערות הסבירות, המדענים ניתחו נתונים אפידמיולוגיים על ידי יצירת פונקציות סבירות עבור כל וריאנט של המודלים הסטטיסטיים, שהושוו באמצעות קריטריון המידע של Akaike (AIC).

ניתוח נוסף בוצע גם על ההשערה שבה ההבדלים אינם נובעים מהטבעה באבולוציה של וירוסים.

הכנה ללימודים

מודל השערות השתמש בנתונים ממחלקת שירותי הבריאות של אריזונה (ADHS) של 9510 מקרי H1N1 ו-H3N2 עונתיים ברחבי המדינה. כ-76% מהמקרים המדווחים נרשמו בבתי חולים ובמעבדות, שאר המקרים לא צוינו במעבדות. כמו כן, ידוע שכמחצית מהמקרים שאובחנו במעבדה היו חמורים מספיק כדי להביא לאשפוז.

הנתונים המשמשים במחקר מכסים תקופה של 22 שנים מעונת השפעת 1993-1994 ועד לעונת 2014-2015. ראוי לציין שגודל המדגמים גדל בחדות לאחר מגיפת 2009, ולכן תקופה זו לא נכללה מהמדגם (טבלה 1).

טבלה מס' 1: נתונים אפידמיולוגיים מ-1993 עד 2015 לגבי מקרים מתועדים של וירוסי H1N1 ו-H3N2.

כמו כן, חשוב לקחת בחשבון שמאז 2004, מעבדות מסחריות בארצות הברית נדרשות להעביר את כל הנתונים בנוגע להדבקה ויראלית של חולים לרשויות הבריאות הממשלתיות. עם זאת, רוב המקרים שנותחו (9150/9451) התרחשו מעונת 2004–2005, לאחר כניסת הכלל לתוקף.

מתוך כל 9510 המקרים, 58 הוצאו בגלל היותם אנשים עם שנת לידה לפני 1918 (לא ניתן לקבוע בבירור את מצב ההחתמה שלהם), ומקרה נוסף אחד בגלל שצוינה שגוי של שנת הלידה. לפיכך, 1 מקרים נכללו במודל הניתוח.

בשלב הראשון של המודלים, נקבעו ההסתברויות להטבעה בנגיפים H1N1, H2N2 או H3N2, ספציפית לשנת הלידה. הסתברויות אלו משקפות את דפוס החשיפה לשפעת A בילדים ואת שכיחותה לפי שנה.

רוב האנשים שנולדו בין מגיפות 1918 ל-1957 נדבקו לראשונה בתת-הסוג H1N1. אנשים שנולדו בין מגיפות 1957 ל-1968 היו כמעט כולם נגועים בתת-הסוג H2N2 (1А). ומאז 1968, תת-הסוג הדומיננטי של הנגיף היה H3N2, שהפך לגורם לזיהום של רוב האנשים מהקבוצה הדמוגרפית הצעירה.

למרות השכיחות של H3N2, H1N1 עדיין מסתובב בעונתיות באוכלוסייה מאז 1977, מה שגורם להטבעה בשיעור של אנשים שנולדו מאז אמצע שנות ה-1970 (1А).

אם הטבעה ברמת תת-סוג AN מעצבת את הסבירות לזיהום במהלך שפעת עונתית, אזי חשיפה לתת-סוגי H1 או H3 AN בילדות המוקדמת אמורה לספק חסינות לכל החיים לגרסאות עדכניות יותר של אותו תת-סוג AN. אם הטבעת חסינות פועלת במידה רבה יותר נגד סוגים מסוימים של NA (neuraminidase), אזי הגנה לכל החיים תהיה אופיינית ל-N1 או N2 (1V).

אם ההטבעה מבוססת על NA רחב יותר, כלומר. מתרחשת הגנה מפני מגוון רחב יותר של תת-סוגים, אז יש להגן על אנשים המוטבעים מ-H1 ו-H2 מפני H1N1 עונתיים מודרניים. יחד עם זאת, אנשים המוטבעים ב-H3 יהיו מוגנים רק מפני H3N2 עונתי מודרני (1V).

מדענים מציינים שהקולינאריות (באופן גס, מקביליות) של התחזיות של מודלים שונים של הטבעה (1D-1I) היה בלתי נמנע לאור המגוון המוגבל של תת-סוגים אנטיגנים לשפעת שהסתובבו באוכלוסייה במהלך המאה האחרונה.

התפקיד החשוב ביותר בהבחנה בין הטבעה בתת-סוג HA, תת-סוג NA או רמת HA ממלאים אנשים בגיל העמידה שנדבקו לראשונה ב-H2N2 (1V).

כל אחד מהדגמים שנבדקו השתמש בשילוב ליניארי של זיהום הקשור לגיל (1S), וזיהום הקשור לשנת לידה (1D-1F), כדי לקבל את התפלגות מקרי H1N1 או H3N2 (1G - 1I).

בסך הכל נוצרו 4 מודלים: הפשוט ביותר הכיל רק את גורם הגיל, ומודלים מורכבים יותר הוסיפו גורמי הטבעה ברמת תת-סוג HA, ברמת תת-סוג NA או ברמת קבוצת HA.

לעקומת גורם הגיל יש צורה של פונקציית מדרגה שבה הסיכון היחסי לזיהום נקבע ל-1 בקבוצת הגיל 0-4. בנוסף לקבוצת הגיל היסודית, היו גם: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.

במודלים שכללו השפעות החתמה, ההנחה הייתה ששיעור הפרטים בכל שנת לידה עם הטבעת ילדות מגן היה פרופורציונלי להפחתת הסיכון לזיהום.

הגורם של אבולוציה ויראלית נלקח בחשבון גם בדוגמנות. לשם כך, השתמשנו בנתונים שתיארו התקדמות אנטיגני שנתית, שהוגדרה כמרחק האנטיגני הממוצע בין זנים של שושלת ויראלית מסוימת (H1N1 לפני 2009, H1N1 אחרי 2009 ו-H3N2). "מרחק אנטיגני" בין שני זני שפעת משמש כאינדיקטור לדמיון בפנוטיפ אנטיגני ובהגנה צולבת חיסונית פוטנציאלית.

כדי להעריך את השפעת האבולוציה האנטיגני על התפלגות גיל המגיפה, נבדקו שינויים בשיעור המקרים בילדים בעונות שבהן התרחשו שינויים אנטיגנים חזקים.

אם רמת הסחף האנטיגני היא גורם קריטי בסיכון לזיהום הקשור לגיל, אזי יש קשר שלילי לשיעור המקרים שנצפו בילדים עם התקדמות אנטיגני שנתית. במילים אחרות, זנים שלא עברו שינויים אנטיגנים משמעותיים מהעונה הקודמת לא צריכים להיות מסוגלים להימלט מחסינות קיימת אצל מבוגרים בעלי ניסיון אימונולוגי. זנים כאלה יהיו פעילים יותר בקרב אוכלוסיות ללא ניסיון אימונולוגי, כלומר בקרב ילדים.

תוצאות המחקר

ניתוח נתונים לפי שנה הראה ש-H3N2 עונתי היה הגורם העיקרי לזיהום בקרב אוכלוסיות מבוגרות, בעוד ש-H1N1 השפיע על אנשים בגיל העמידה וצעירים (תמונה מס' 2).

תמונה מס' 2: התפלגות שפעת H1N1 ו-H3N2 לפי גיל בתקופות זמן שונות.

דפוס זה היה קיים הן בנתונים לפני מגפת 2009 והן לאחריה.

הנתונים הראו שהטבעה ברמת תת-סוג NA שולטת על פני הטבעה ברמת תת-סוג HA (ΔAIC = 34.54). יחד עם זאת, היה היעדר כמעט מוחלט של הטבעה ברמת קבוצת ה-HA (ΔAIC = 249.06), כמו גם היעדר מוחלט של הטבעה (ΔAIC = 385.42).

תמונה מס' 3: הערכת התאמת המודלים לנתוני המחקר.

הערכה חזותית של התאמת הדגם (3C и 3D) אישרו כי מודלים המכילים השפעות הטבעה ברמות צרות של תת-סוגי NA או HA סיפקו את ההתאמה הטובה ביותר לנתונים ששימשו במחקר. העובדה שהמודל שבו החתמה נעדרת לא יכול להיות נתמך בנתונים מעידה על כך שהטבעה היא היבט חשוב ביותר בהתפתחות החסינות באוכלוסייה הבוגרת ביחס לתתי סוגים של שפעת עונתית. עם זאת, ההטבעה פועלת בהתמחות מאוד צרה, כלומר היא פועלת אך ורק על תת-סוג מסוים, ולא על כל הספקטרום של תת-סוגי השפעת.

טבלה מס' 2: הערכת התאמת המודלים לנתוני המחקר.

לאחר פיקוח על התפלגות גיל דמוגרפית, הסיכון הקשור לגיל היה הגבוה ביותר בילדים ומבוגרים, בהתאם להצטברות של זיכרון חיסוני בילדות ותפקוד חיסוני מוחלש בקרב מבוגרים (בשעה 3А מוצגת עקומה משוערת מהדגם הטוב ביותר). אומדני פרמטר ההטבעה היו פחות מאחד, מה שמצביע על ירידה קלה בסיכון היחסי (טבלה 2). במודל הטוב ביותר, הירידה בסיכון היחסי המשוערת מהטבעת ילדות הייתה גדולה יותר עבור H1N1 (0.34, 95% CI 0.29-0.42) מאשר עבור H3N2 (0.71, 95% CI 0.62-0.82).

כדי לבדוק את השפעת האבולוציה הנגיפית על התפלגות הגיל של סיכון הזיהום, החוקרים חיפשו ירידה בשיעור הזיהומים בקרב ילדים בתקופות הקשורות לשינוי אנטיגני, כאשר זנים בעלי סחף אנטיגני גבוה היו יעילים יותר בהדבקת מבוגרים בעלי ניסיון אימונולוגי.

ניתוח נתונים הראה קשר שלילי קטן אך לא מובהק בין העלייה השנתית בפעילות האנטיגנית לבין שיעור מקרי H3N2 שנצפו בילדים (4А).

תמונה מס' 4: השפעת אבולוציה ויראלית על גורם הסיכון לזיהום הקשור לגיל.

עם זאת, לא נמצא קשר ברור בין שינויים אנטיגנים לבין שיעור המקרים שנצפו בילדים מעל גיל 10 ובמבוגרים. אם אבולוציה ויראלית מילאה תפקיד מרכזי בהפצה זו, התוצאה תהיה עדות ברורה יותר להשפעה אבולוציונית בקרב מבוגרים, לא רק בהשוואה בין מבוגרים וילדים מתחת לגיל 10 שנים.

יתרה מכך, אם מידת השינוי האבולוציוני הנגיפי דומיננטית עבור הבדלים ספציפיים לתת-סוגים בהתפלגות גיל מגיפה, אזי כאשר תת-סוגי H1N1 ו-H3N2 מראים שיעורים דומים של התפשטות אנטיגן שנתית, התפלגות הגיל של הזיהומים שלהם אמורות להיראות דומות יותר.

להבנה מפורטת יותר של הניואנסים של המחקר, אני ממליץ להסתכל על מדענים מדווחים.

אפילוג

בעבודה זו, מדענים ניתחו נתונים אפידמיולוגיים על מקרים של זיהום עם H1N1, H3N2 ו-H2N2. ניתוח נתונים הראה קשר ברור בין הטבעה בילדות לבין הסיכון לזיהום בבגרות. במילים אחרות, אם ילד בשנות ה-50 נדבק כאשר H1N1 היה במחזור ו-H3N2 לא היה קיים, אז בבגרות הסבירות להידבק ב-H3N2 תהיה הרבה יותר גדולה מהסבירות להידבק ב-H1N1.

המסקנה העיקרית של מחקר זה היא שחשוב לא רק ממה אדם סבל בילדות, אלא גם באיזה רצף. הזיכרון החיסוני, המתפתח לאורך החיים, "מתעד" באופן פעיל נתונים מהזיהומים הנגיפים הראשונים, מה שתורם לנגד יעיל יותר אליהם בבגרות.

מדענים מקווים שעבודתם תאפשר לחזות טוב יותר אילו קבוצות גיל רגישות יותר להשפעות של אילו תת-סוגים של שפעת. ידע זה יכול לסייע במניעת התפשטות מגיפות, במיוחד אם צריך לחלק מספר מצומצם של חיסונים לאוכלוסייה.

המחקר הזה לא נועד למצוא תרופות-על לכל סוג של שפעת, למרות שזה יהיה נהדר. הוא מכוון למה שהרבה יותר אמיתי וחשוב כרגע - מניעת התפשטות הזיהום. אם אנחנו לא יכולים להיפטר מהנגיף באופן מיידי, אז חייבים להיות לנו את כל הכלים האפשריים להכיל אותו. אחד מבעלי הברית הנאמנים ביותר של כל מגיפה הוא היחס הרשלני כלפיה הן מצד המדינה בכלל והן מצד כל אדם בפרט. פאניקה, כמובן, אינה הכרחית, כי היא יכולה רק להחמיר את המצב, אבל אמצעי זהירות לעולם לא יזיקו.

תודה שקראתם, הישארו סקרנים, שמרו על עצמכם ועל יקיריכם ושבוע טוב חברים! 🙂

כמה מודעות 🙂

תודה שנשארת איתנו. האם אתה אוהב את המאמרים שלנו? רוצים לראות עוד תוכן מעניין? תמכו בנו על ידי ביצוע הזמנה או המלצה לחברים, Cloud VPS למפתחים החל מ-$4.99, אנלוגי ייחודי של שרתים ברמת הכניסה, שהומצא על ידינו עבורכם: כל האמת על VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 ליבות) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps החל מ-$19 או איך לשתף שרת? (זמין עם RAID1 ו-RAID10, עד 24 ליבות ועד 40GB DDR4).

Dell R730xd זול פי 2 במרכז הנתונים Equinix Tier IV באמסטרדם? רק כאן 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 TV החל מ-$199 בהולנד! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - החל מ-$99! לקרוא על כיצד לבנות תשתיות קורפ. מחלקה עם שימוש בשרתי Dell R730xd E5-2650 v4 בשווי 9000 יורו עבור אגורה?

מקור: www.habr.com