現在の新型コロナウイルス感染症のパンデミックは、ハッカーが喜んで攻撃する多くの問題を引き起こしています。 19D プリントのフェイス シールドや自家製の医療用マスクから、完全な人工呼吸器の代替品に至るまで、アイデアの流れは刺激的で心温まるものでした。 同時に、別の分野、つまりウイルスそのものと戦うことを目的とした研究を前進させようとする試みもあった。
どうやら、現在のパンデミックを阻止し、その後のすべてのパンデミックを上回る最大の可能性は、問題の根本に迫ろうとするアプローチにあるようです。 この「敵を知る」アプローチは、Folding@Home コンピューティング プロジェクトによって採用されています。 何百万人もの人々がこのプロジェクトにサインアップし、プロセッサーと GPU の処理能力の一部を寄付し、史上最大の (分散型) スーパーコンピューターを構築しています。
しかし、これらのエクサフロップスは一体何に使われるのでしょうか? なぜこれほどの計算能力を投入する必要があるのか ? ここではどのような生化学が働いているのでしょうか。そもそもなぜタンパク質は折りたたむ必要があるのでしょうか? ここでは、タンパク質のフォールディングの概要、それが何なのか、どのように起こるのか、そしてなぜ重要なのかを簡単に説明します。
まず、最も重要なことは、なぜタンパク質が必要なのかということです。
タンパク質は重要な構造物です。 それらは細胞の構築材料を提供するだけでなく、ほぼすべての生化学反応の酵素触媒としても機能します。 リスだろうが または 、長い鎖です 、特定の順序で配置されます。 タンパク質の機能は、どのアミノ酸がタンパク質上の特定の場所に位置するかによって決まります。 たとえば、タンパク質が正に帯電した分子に結合する必要がある場合、結合部位は負に帯電したアミノ酸で満たされなければなりません。
タンパク質がその機能を決定する構造をどのように獲得するかを理解するには、分子生物学の基礎と細胞内の情報の流れを学ぶ必要があります。
生産、または タンパク質はプロセスから始まります 。 転写中、細胞の遺伝情報を含む DNA 二重らせんが部分的にほどかれ、DNA の窒素塩基が と呼ばれる酵素に利用可能になります。 。 RNA ポリメラーゼの仕事は、遺伝子の RNA コピー、つまり転写を作成することです。 この遺伝子のコピーは、 (mRNA) は細胞内タンパク質工場を制御するのに理想的な単一分子であり、 生産に携わっている方、または タンパク質。
リボソームは組み立て機械のように機能します。mRNA テンプレートを受け取り、それを他の小さな RNA 断片と照合します。 (tRNA)。 各 tRNA には XNUMX つの活性領域があり、これらは XNUMX つの塩基からなるセクションであり、 これは、mRNA の対応するコドンと、これに特異的なアミノ酸が結合する部位に一致する必要があります。 。 翻訳中、リボソーム内の tRNA 分子は、アンチコドンを使用してランダムに mRNA に結合しようとします。 成功すると、tRNA 分子はそのアミノ酸を前のアミノ酸に結合し、mRNA によってコードされるアミノ酸の鎖に次のリンクを形成します。
このアミノ酸の配列はタンパク質の構造階層の最初のレベルにあり、それがこのアミノ酸配列と呼ばれる理由です。 。 タンパク質の三次元構造全体とその機能は一次構造から直接得られ、各アミノ酸のさまざまな特性と相互作用に依存します。 これらの化学的性質やアミノ酸相互作用がなければ、 それらは三次元構造を持たずに線形配列のままになります。 これは食べ物を調理するたびに見られます - このプロセスでは熱が発生します タンパク質の立体構造。
タンパク質部分の長距離結合
一次構造を超えた次のレベルの三次元構造には、気の利いた名前が付けられました 。 これには、比較的密接な作用を持つアミノ酸間の水素結合が含まれます。 これらの安定化相互作用の主な本質は、次の XNUMX つのことに帰着します。 и 。 アルファヘリックスはポリペプチドのしっかりとコイル状の領域を形成し、ベータシートは滑らかで広い領域を形成します。 どちらの形成も、構成アミノ酸の特性に応じて、構造的特性と機能的特性の両方を備えています。 たとえば、アルファヘリックスが主に次のような親水性アミノ酸で構成されている場合、 または 、その場合、水性反応に参加する可能性が最も高くなります。
タンパク質のアルファヘリックスとベータシート。 タンパク質の発現中に水素結合が形成されます。
これら XNUMX つの構造とその組み合わせは、次のレベルのタンパク質構造を形成します。 。 二次構造の単純な断片とは異なり、三次構造は主に疎水性の影響を受けます。 ほとんどのタンパク質の中心には、次のような疎水性の高いアミノ酸が含まれています。 または 、ラジカルの「油っぽい」性質により、水はそこから排除されます。 これらの構造は、細胞を取り囲む脂質二重膜に埋め込まれた膜貫通タンパク質によく見られます。 タンパク質の疎水性領域は膜の脂肪部分の内部で熱力学的に安定したままですが、タンパク質の親水性領域は両側で水性環境にさらされています。
また、三次構造の安定性はアミノ酸間の長距離結合によって確保されています。 このような接続の典型的な例は次のとおりです。 、多くの場合、XNUMXつのシステインラジカルの間に発生します。 ヘアサロンでお客様の髪にパーマをかけているときに、少し腐った卵のような臭いがした場合、これは髪に含まれるケラチンの三次構造の部分的な変性であり、ケラチンとのジスルフィド結合の減少によって起こります。硫黄含有物質の助け 混合物。
疎水性やジスルフィド結合などの長距離相互作用により三次構造が安定化
ジスルフィド結合は、 同じポリペプチド鎖内のラジカル、または異なる完全な鎖のシステイン間のラジカル。 異なるチェーン間の相互作用が形成される タンパク質の構造レベル。 四次構造の優れた例は次のとおりです。 それはあなたの血の中にあります。 各ヘモグロビン分子は、タンパク質部分である XNUMX つの同一のグロビンで構成されており、それぞれのグロビンはジスルフィド架橋によってポリペプチド内の特定の位置に保持されており、鉄を含むヘム分子とも会合しています。 XNUMX つのグロビンはすべて分子間ジスルフィド架橋によって接続されており、分子全体が一度に複数の空気分子 (最大 XNUMX つ) に結合し、必要に応じてそれらを解放することができます。
病気の治療法を求めて構造をモデリングする
形状記憶合金のワイヤーが加熱されると複雑な形状になるのと同じように、ポリペプチド鎖は翻訳中に成長中の鎖がリボソームを出るときに最終的な形状に折り畳まれ始めます。 ただし、生物学では常にそうであるように、物事はそれほど単純ではありません。
多くの細胞では、転写された遺伝子は翻訳前に大規模な編集を受け、遺伝子の純粋な塩基配列と比較してタンパク質の基本構造が大幅に変化します。 この場合、翻訳機構は多くの場合、分子シャペロンの助けを借ります。分子シャペロンは、発生期のポリペプチド鎖に一時的に結合して、それが中間形態をとるのを防ぎ、最終形態に進むことができなくなります。
これは、タンパク質の最終形状を予測するのが簡単な作業ではないことを示しています。 何十年もの間、タンパク質の構造を研究する唯一の方法は、X 線結晶構造解析などの物理的方法を使用することでした。 生物物理化学者が主に二次構造モデリングに集中して、タンパク質の折り畳みの計算モデルを構築し始めたのは 1960 年代後半になってからでした。 これらの方法とその子孫では、一次構造に加えて、アミノ酸の結合角の表、疎水性、荷電状態のリスト、さらには進化のタイムスケールにわたる構造と機能の保存など、一次構造に加えて膨大な量の入力データが必要になります。最終的なタンパク質のように何が起こるか推測してください。
Folding@Home ネットワーク上で実行されているような、二次構造を予測するための今日の計算手法は、約 80% の精度で機能します。これは、問題の複雑さを考慮するとかなり良好です。 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質などのタンパク質の予測モデルによって生成されたデータは、ウイルスの物理的研究から得られたデータと比較されます。 その結果、タンパク質の正確な構造を取得し、おそらくウイルスがどのように受容体に付着するかを理解することが可能になるでしょう。 体内につながる気道に位置する人。 この構造を解明できれば、結合をブロックして感染を防ぐ薬が見つかるかもしれない。
タンパク質のフォールディング研究は、非常に多くの病気や感染症に対する私たちの理解の中心であるため、最近爆発的に増加している新型コロナウイルス感染症に勝つ方法を見つけるために Folding@Home ネットワークを使用しても、ネットワークは役に立ちません。長い間怠けてはいけません。仕事をしてください。 これは、アルツハイマー病や、しばしば誤って狂牛病と呼ばれる変異型クロイツフェルト・ヤコブ病など、数十ものタンパク質のミスフォールディング疾患の根底にあるタンパク質のパターンを研究するのに適した研究ツールです。 そして、別のウイルスが必然的に出現したとき、私たちは再びウイルスと戦い始める準備ができています。
出所： habr.com