幼少期の免疫刷り込み：ウイルス防御の起源

私たちのほぼ全員が、コロナウイルスの蔓延に関するニュースを聞いたり読んだりしたことがあります。 他の病気と同様、新しいウイルスと戦うには早期診断が重要です。 しかし、すべての感染者が同じ症状を示すわけではなく、感染の兆候を検出するように設計された空港のスキャナーでも、大勢の乗客の中から常に患者をうまく特定できるわけではありません。 同じウイルスが人によって異なる発現をするのはなぜでしょうか?という疑問が生じます。 当然のことながら、最初の答えは免疫です。 ただし、症状の変動性や病気の重症度に影響を与える重要なパラメーターはこれだけではありません。 カリフォルニア大学とアリゾナ大学（米国）の科学者らは、ウイルスに対する耐性の強さは、その人が生涯を通じてどのような亜型のインフルエンザに罹患したかだけでなく、その配列にも依存することを発見した。 科学者たちは正確に何を発見したのか、研究ではどのような方法が使用されたのか、そしてこの研究は伝染病との戦いにどのように役立つのでしょうか? これらの質問に対する答えは、研究グループの報告書で見つかります。 行く。

研究根拠

ご存知のとおり、インフルエンザの症状は人によって異なります。 人的要因 (免疫システム、抗ウイルス薬の服用、予防措置など) に加えて、重要な側面は、特定の患者に感染するウイルス自体、またはそのサブタイプです。 各サブタイプには、さまざまな人口統計グループが影響を受ける範囲など、独自の特徴があります。 科学者らは、現在最も一般的となっているH1N1（「豚インフルエンザ」）ウイルスとH3N2（香港風邪）ウイルスは、年齢によって影響の仕方が異なると指摘している。H3N2は高齢者に最も重篤な症状を引き起こし、そして死亡の大部分もこれに起因すると考えられています。 H1N1 は致死性は低いですが、最も多くの場合中年と若者に影響を及ぼします。

このような違いは、ウイルス自体の進化速度の違いとウイルスの進化の違いの両方によるものと考えられます。 免疫インプリンティング* 子供の中で。

免疫インプリンティング* - 身体に対する経験したウイルス攻撃とそれに対する反応に基づいて形成される、免疫系の一種の長期記憶。

この研究では、研究者らは疫学データを分析して、小児期の刷り込みが季節性インフルエンザの疫学に影響を与えるかどうか、また影響がある場合には主に次のような影響を与えるかどうかを判断した。 同型亜型* 免疫記憶またはより広範な記憶を通じて ヘテロ亜型* メモリ。

同型亜型免疫* — 季節性インフルエンザ A ウイルスの感染は、ウイルスの特定のサブタイプに対する免疫防御の発達を促進します。

異種亜型免疫* — 季節性インフルエンザ A ウイルスに感染すると、このウイルスとは関係のない亜株に対する免疫防御の発達が促進されます。

言い換えれば、子供の免疫と子供が経験するすべてのことは、免疫システムに一生その痕跡を残します。 これまでの研究では、成人は子供の頃に感染した種類のウイルスに対して強い免疫力を持っていることが示されている。 インプリンティングは、同じ赤血球凝集素系統グループの新しい鳥インフルエンザ ウイルスのサブタイプからも保護することも最近示されました (ヘマグルチニン、HA)、小児期の最初の感染症と同様です。

最近まで、1918 つの HA サブタイプの変異体に特異的な狭い交差防御免疫が、季節性インフルエンザに対する主な防御手段と考えられていました。 しかし、免疫の形成は他のインフルエンザ抗原 (ノイラミニダーゼ、NA など) の記憶によっても影響を受ける可能性があることを示唆する新しい証拠があります。 1 年以来、ヒトでは AN の 2 つのサブタイプ、H3、H1、および H2 が同定されています。 また、H1 と H3 は系統グループ 2 に属し、HXNUMX はグループ XNUMX に属します。

刷り込みが免疫記憶に複数の変化を引き起こす可能性が最も高いという事実を考慮すると、これらの変化には特定の階層があると想定できます。

科学者らは、1977 年以来、インフルエンザ A の 1 つのサブタイプ、H1N3 と H2N1 が季節ごとに国民の間で流行していることに注目しています。 同時に、感染者の人口統計と症状の違いは明らかでしたが、研究は不十分でした。 これらの違いは、特に幼少期の刷り込みによるものである可能性があります。高齢者は、ほぼ確実に子どもの頃に H1N1918 に曝露されています (1975 年から 3 年まで、ヒトで流行している唯一のサブタイプは H2N1 でした)。 その結果、これらの人々は、このサブタイプのウイルスの現代の季節性変異体からよりよく保護されるようになりました。 同様に、若い成人の間では、小児期の刷り込みの可能性が最も高いのは、より最近の H3N2 (画像 #XNUMX) です。これは、この人口統計における HXNUMXNXNUMX の臨床報告数が比較的少ないことと一致しています。

画像 No. 1: 小児期の刷り込みとウイルス進化の要因に対する免疫の依存性の多様なモデル。

一方、これらの違いはウイルスのサブタイプ自体の進化に関連している可能性があります。 したがって、H3N2 はより高速であることを示します。 漂流* その抗原表現型は H1N1 よりも優れています。

抗原ドリフト* — ウイルスの免疫形成表面因子の変化。

このため、H3N2 は免疫学的に経験豊富な成人では既存の免疫を回避する能力が高いと考えられますが、H1N1 は免疫学的に未熟な小児に対してのみその影響が比較的限定されている可能性があります。

すべてのもっともらしい仮説を検証するために、科学者らは統計モデルの各バリアントの尤度関数を作成して疫学データを分析し、赤池情報量基準 (AIC) を使用して比較しました。

この違いはウイルスの進化における刷り込みによるものではないという仮説に基づいて追加の分析も行われました。

研究の準備

仮説モデリングには、アリゾナ州保健サービス局 (ADHS) からの州全体の季節性 H9510N1 および H1N3 症例 2 件のデータが使用されました。 報告された症例の約 76% は病院や研究所で記録されており、残りの症例は研究所で特定されていませんでした。 検査室で診断された症例の約半数が入院に至るほど重篤であることも知られている。

研究で使用されたデータは、22～1993年のインフルエンザシーズンから1994～2014年のインフルエンザシーズンまでの2015年間をカバーしています。 2009 年のパンデミック後にサンプル サイズが急激に増加したため、この期間がサンプルから除外されていることは注目に値します (表 1)。

表 No. 1: H1993N2015 および H1N1 ウイルスの記録された症例に関する 3 年から 2 年の疫学データ。

2004 年以降、米国の商業研究所は患者のウイルス感染に関するすべてのデータを政府の保健当局に送信することが義務付けられていることを考慮することも重要です。 ただし、分析された症例（9150/9451）の大部分は、規則が発効した後の 2004 ～ 2005 年のシーズンに発生しました。

全 9510 件のうち、58 件は 1918 年以前の誕生年を持つ人々 (刻印の有無が明確に判断できない) であるために除外され、別の 1 件は誕生年が誤って指定されていたために除外されました。 したがって、9541 件のケースが分析モデルに含まれました。

モデリングの最初の段階では、誕生年に特有の、H1N1、H2N2、または H3N2 ウイルスへのインプリンティングの確率が決定されました。 これらの確率は、小児におけるインフルエンザ A への曝露パターンと年ごとの流行を反映しています。

1918 年から 1957 年のパンデミックの間に生まれたほとんどの人は、最初に H1N1 亜型に感染しました。 1957 年から 1968 年のパンデミックの間に生まれた人々は、ほぼ全員が H2N2 サブタイプに感染していました (1А）。 そして 1968 年以降、ウイルスの主なサブタイプは H3N2 であり、これが若年層の大部分の人々の感染の原因となっています。

H3N2 の蔓延にもかかわらず、H1N1 は 1977 年以来依然として季節的に人口内で流行しており、1970 年代半ば以降に生まれた一部の人々に刷り込みを引き起こしています (1А).

AN サブタイプレベルでの刷り込みが季節性インフルエンザの感染の可能性を形作るのであれば、幼児期に H1 または H3 AN サブタイプに曝露することで、同じ AN サブタイプのより最近の変異体に対する生涯にわたる免疫が得られるはずです。 刷り込み免疫が特定のタイプの NA (ノイラミニダーゼ) に対してより広範囲に機能する場合、生涯にわたる防御は N1 または N2 の特徴となります (1V).

インプリンティングがより広い NA に基づいている場合、つまりより広範囲のサブタイプに対する防御が行われる場合、H1 および H2 から刷り込まれた個人は、現代の季節性 H1N1 から保護される必要があります。 同時に、H3 に刷り込まれた人々は、現代の季節性 H3N2 からのみ保護されます (1V).

科学者たちは、さまざまなインプリンティング モデルの予測の共線性 (大まかに言えば、平行性) に注目しています (1D - 1I）過去 XNUMX 世紀にわたって集団内で流行していたインフルエンザ抗原サブタイプの多様性が限られていることを考慮すると、これは避けられませんでした。

HA サブタイプ、NA サブタイプ、または HA グループ レベルでのインプリンティングを区別する上で最も重要な役割を担うのは、H2N2 に最初に感染した中年者です (1V).

テストされた各モデルは、加齢に関連した感染症の線形結合を使用しました (1S）、および生まれた年に関連する感染症（1D - 1F)、H1N1 または H3N2 症例の分布を取得します (1G – 1I).

合計 4 つのモデルが作成されました。最も単純なモデルには年齢因子のみが含まれ、より複雑なモデルには HA サブタイプ レベル、NA サブタイプ レベル、または HA グループ レベルの刷り込み因子が追加されました。

年齢因子曲線は、1 ～ 0 歳の年齢グループにおける感染の相対リスクを 4 に設定した階段関数の形式をとります。 主な年齢層に加えて、5 ～ 10 歳、11 ～ 17 歳、18 ～ 24 歳、25 ～ 31 歳、32 ～ 38 歳、39 ～ 45 歳、46 ～ 52 歳、53 ～ 59 歳、60 ～ 66 歳、 67 ～ 73、74 ～ 80、81+。

刷り込み効果を含むモデルでは、各誕生年において子供時代の保護的な刷り込みを持つ個人の割合は、感染リスクの減少に比例すると仮定されました。

モデリングではウイルス進化の要素も考慮されました。 これを行うために、特定のウイルス系統 (1 年以前の H1N2009、1 年以降の H1N2009、および H3N2) の株間の平均抗原距離として定義される、年間の抗原の進歩を記述するデータを使用しました。 XNUMX つのインフルエンザ株間の「抗原距離」は、抗原表現型の類似性および潜在的な免疫交差防御の指標として使用されます。

抗原の進化が流行の年齢分布に及ぼす影響を評価するために、強い抗原の変化が起こった季節に小児の症例割合の変化を検査した。

抗原変動のレベルが年齢に関連した感染リスクの重要な要素である場合、小児で観察される症例の割合は、抗原の年間進行と負の相関があるはずです。 言い換えれば、前シーズンから抗原性の重大な変化を受けていない菌株は、免疫学的に経験豊富な成人において既存の免疫から逃れることはできないはずである。 このような株は、免疫学的経験のない集団、つまり子供の間でより活性が高くなります。

研究成果

年ごとのデータ分析では、季節性H3N2が高齢者集団の主な感染原因であるのに対し、H1N1は中年層と若者に影響を与えていることが示されました(画像#2)。

画像 No. 2: さまざまな期間における年齢別の H1N1 型および H3N2 型インフルエンザの分布。

このパターンは、2009 年のパンデミック以前とその後の両方のデータに存在していました。

データは、NA サブタイプ レベルでのインプリンティングが HA サブタイプ レベルでのインプリンティングよりも優勢であることを示しました (ΔAIC = 34.54)。 同時に、HA グループのレベルではインプリンティングがほぼ完全に欠如し (ΔAIC = 249.06)、インプリンティングが完全に欠如していました (ΔAIC = 385.42)。

画像 #3: 研究データに対するモデルの適合性の評価。

モデルの適合性の視覚的評価 (3C и 3D) 狭いレベルの NA または HA サブタイプでインプリンティング効果を含むモデルが、研究で使用されたデータに最もよく適合することを確認しました。 インプリンティングが存在しないモデルをデータで裏付けることができないという事実は、季節性インフルエンザのサブタイプに関連して、インプリンティングが成人集団における免疫発達の非常に重要な側面であることを示唆しています。 ただし、インプリンティングは非常に狭い専門分野で機能します。つまり、インフルエンザのサブタイプ全体ではなく、特定のサブタイプにのみ機能します。

表 No. 2: 研究データに対するモデルの適合性の評価。

人口統計上の年齢分布を調整した後、推定年齢関連リスクは小児と高齢者で最も高く、これは小児期の免疫記憶の蓄積と高齢者の免疫機能の低下と一致しています。 3А 最良のモデルからの近似曲線が表示されます)。 インプリンティングパラメータの推定値は 2 未満であり、相対リスクがわずかに減少していることを示しています (表 1)。 最良のモデルでは、小児期のインプリンティングによる推定相対リスク減少量は、H1N0.34 (95、0.29% CI 0.42～3) よりも H2N0.71 (95、0.62% CI 0.82～XNUMX) の方が大きかった。

感染リスクの年齢分布に対するウイルスの進化の影響を調べるため、研究者らは、抗原変化に関連する期間、つまり抗原ドリフトの高い株が免疫学的に経験豊富な成人への感染においてより効果的である期間における小児の感染率の減少を調べた。

データ分析では、抗原活性の年間増加と小児で観察される H3N2 症例の割合との間に、わずかではあるが有意ではない負の関連性が示されました (4А).

画像 No. 4: 感染症の加齢に伴う危険因子に対するウイルス進化の影響。

しかし、抗原変化と10歳以上の小児および成人で観察された症例の割合との間に明確な関係は見出されなかった。 ウイルスの進化がこの分布に大きな役割を果たしているのであれば、その結果は、成人と10歳未満の子供を比較する場合だけでなく、成人の間での進化の影響のより明確な証拠となるでしょう。

さらに、ウイルスの進化的変化の程度が流行年齢分布におけるサブタイプ固有の違いで支配的である場合、H1N1 サブタイプと H3N2 サブタイプが年間抗原拡散率で同様の速度を示している場合、感染の年齢分布はより類似しているように見えるはずです。

研究のニュアンスをより詳しく知りたい場合は、以下を参照することをお勧めします。 科学者の報告.

フィナーレ

この研究では、科学者たちは H1N1、H3N2、および H2N2 の感染例に関する疫学データを分析しました。 データ分析により、小児期の刷り込みと成人期の感染リスクとの間に明確な関係があることが示されました。 言い換えれば、H50N1 が流行していて H1N3 が存在していないときに 2 代の子供が感染した場合、成人後に H3N2 に感染する可能性は H1N1 に感染する可能性よりもはるかに高くなります。

この研究の主な結論は、人が幼少期に何に苦しんだかだけでなく、どのような順序で苦しんだかも重要であるということです。 免疫記憶は生涯を通じて発達し、最初のウイルス感染のデータを積極的に「記録」し、成人後のウイルス感染に対するより効果的な対抗策に貢献します。

科学者らは、彼らの研究により、どの年齢層がどの亜型のインフルエンザの影響を受けやすいかをより正確に予測できるようになると期待している。 この知識は、特に限られた数のワクチンを国民に配布する必要がある場合に、流行の蔓延を防ぐのに役立ちます。

それは素晴らしいことですが、この研究はあらゆる種類のインフルエンザに対する特効薬を見つけることを目的としたものではありません。 それは、現時点でより現実的で重要なこと、つまり感染の拡大を防ぐことを目的としています。 ウイルスを即座に除去できない場合は、ウイルスを封じ込めるためのあらゆる手段を用意する必要があります。 あらゆる伝染病に対する最も忠実な味方の XNUMX つは、国家一般と特に各個人の両方の疫病に対する不注意な態度です。 もちろん、パニックになる必要はありません。パニックは事態を悪化させるだけですから、予防策は講じておいて損はありません。

読んでいただきありがとうございます。好奇心を持ち続け、自分自身とあなたの愛する人たちを大事にして、素晴らしい週末をお過ごしください。 🙂

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出所： habr.com