Қазіргі COVID-19 пандемиясы хакерлер қуана шабуыл жасайтын көптеген мәселелерді тудырды. 3D басып шығарылған бет қалқандары мен үйде жасалған медициналық маскалардан толық механикалық желдеткішті ауыстыруға дейін идеялар ағыны шабыттандырды және жүректі жылытады. Сонымен қатар, басқа салада: вирустың өзімен күресуге бағытталған зерттеулерде алға ұмтылу әрекеттері болды.
Ағымдағы пандемияны тоқтатудың және одан кейінгілердің барлығын басып озудың ең үлкен әлеуеті мәселенің түп-тамырына жетуге тырысатын тәсілде жатқан сияқты. Бұл «жауыңды біл» әдісін Folding@Home есептеу жобасы қабылдайды. Миллиондаған адамдар жобаға тіркелді және өздерінің процессорлары мен графикалық процессорларының өңдеу қуатының бір бөлігін сыйға тартуда, осылайша тарихтағы ең үлкен [таратылған] суперкомпьютерді жасайды.
Бірақ бұл эксафлоптардың барлығы не үшін қолданылады? Неліктен мұндай есептеу күшін тастау керек? ? Мұнда қандай биохимия жұмыс істейді, неліктен белоктар мүлде қатпарлануы керек? Міне, ақуыздың қатпарлануының қысқаша шолуы: бұл не, ол қалай жүреді және неге маңызды.
Біріншіден, ең бастысы: ақуыздар не үшін қажет?
Белоктар өмірлік маңызды құрылымдар болып табылады. Олар жасушаларды құрылыс материалымен қамтамасыз етіп қана қоймайды, сонымен қатар барлық дерлік биохимиялық реакциялар үшін фермент катализаторы қызметін атқарады. Тиіндер, олар болсын немесе , ұзын тізбектер , белгілі бір ретпен орналасқан. Белоктардың функциялары ақуыздың белгілі бір жерінде қандай аминқышқылдарының орналасуымен анықталады. Егер, мысалы, ақуыз оң зарядталған молекуламен байланысуы қажет болса, байланыс орны теріс зарядталған аминқышқылдарымен толтырылуы керек.
Белоктардың олардың қызметін анықтайтын құрылымды қалай алатынын түсіну үшін молекулалық биология негіздерін және жасушадағы ақпарат ағынын қарастыру керек.
Өндіріс немесе белоктар процестен басталады . Транскрипция кезінде жасушаның генетикалық ақпаратын қамтитын ДНҚ қос спиралы жартылай босап, ДНҚ-ның азоттық негіздері деп аталатын ферментке қол жетімді болуына мүмкіндік береді. . РНҚ-полимеразаның міндеті – геннің РНҚ көшірмесін немесе транскрипциясын жасау. Бұл геннің көшірмесі деп аталады (мРНҚ), жасушаішілік ақуыз фабрикаларын басқаруға өте ыңғайлы бір молекула, өндіріспен айналысатындар немесе белоктар.
Рибосомалар құрастыру машиналары сияқты әрекет етеді - олар мРНҚ үлгісін алып, оны РНҚ-ның басқа кішкене бөліктеріне сәйкестендіреді, (тРНҚ). Әрбір тРНҚ-да екі белсенді аймақ бар - үш негіз деп аталатын бөлім , мРНҚ-ның сәйкес кодондарына сәйкес келуі керек және осыған тән амин қышқылын байланыстыру орны . Трансляция кезінде рибосомадағы тРНҚ молекулалары антикодондардың көмегімен мРНҚ-мен кездейсоқ байланысуға тырысады. Егер сәтті болса, тРНҚ молекуласы өзінің амин қышқылын алдыңғысына қосып, мРНҚ-мен кодталған аминқышқылдарының тізбегіндегі келесі буынды құрайды.
Бұл аминқышқылдарының тізбегі белок құрылымдық иерархиясының бірінші деңгейі болып табылады, сондықтан оны . Ақуыздың барлық үш өлшемді құрылымы және оның функциялары тікелей бірінші құрылымнан туындайды және аминқышқылдарының әрқайсысының әртүрлі қасиеттеріне және олардың бір-бірімен әрекеттесуіне байланысты. Бұл химиялық қасиеттер мен аминқышқылдарының өзара әрекеттесуінсіз, олар үш өлшемді құрылымсыз сызықтық тізбектер болып қала береді. Мұны тағамды дайындаған сайын көруге болады - бұл процесте жылу бар белоктардың үш өлшемді құрылымы.
Ақуыз бөліктерінің ұзақ мерзімді байланыстары
Бастапқыдан асып түсетін үш өлшемді құрылымның келесі деңгейіне ақылды атау берілді . Ол салыстырмалы түрде жақын әрекет ететін аминқышқылдары арасындағы сутектік байланыстарды қамтиды. Бұл тұрақтандырушы өзара әрекеттесулердің негізгі мәні екі нәрсеге байланысты: и . Альфа спираль полипептидтің тығыз оралған аймағын құрайды, ал бета парағы тегіс, кең аймақты құрайды. Құрамындағы аминқышқылдарының ерекшеліктеріне байланысты екі формацияның да құрылымдық және функционалдық қасиеттері бар. Мысалы, альфа спираль негізінен гидрофильді аминқышқылдарынан тұрса, мысалы немесе , онда ол сулы реакцияларға қатысуы ықтимал.
Ақуыздардағы альфа спиральдары және бета парақтары. Ақуыз экспрессиясы кезінде сутектік байланыстар түзіледі.
Бұл екі құрылым және олардың комбинациясы белок құрылымының келесі деңгейін құрайды - . Екінші реттік құрылымның қарапайым фрагменттерінен айырмашылығы, үшінші реттік құрылымға негізінен гидрофобтық әсер етеді. Көптеген ақуыздардың орталықтарында гидрофобты жоғары аминқышқылдары бар, мысалы немесе , ал су радикалдардың «майлы» табиғатына байланысты ол жерден шығарылады. Бұл құрылымдар көбінесе жасушаларды қоршап тұрған липидті қос қабатты мембранаға енген трансмембраналық ақуыздарда пайда болады. Белоктардың гидрофобты аймақтары мембрананың майлы бөлігінің ішінде термодинамикалық тұрақты болып қалады, ал белоктың гидрофильді аймақтары екі жағынан сулы ортаның әсеріне ұшырайды.
Сондай-ақ, үшінші реттік құрылымдардың тұрақтылығы аминқышқылдары арасындағы ұзақ мерзімді байланыстармен қамтамасыз етіледі. Мұндай байланыстардың классикалық мысалы болып табылады , жиі екі цистеин радикалы арасында пайда болады. Егер сіз клиенттің шашына пермь процедурасы кезінде шаш салонында шіріген жұмыртқаның иісін сезсеңіз, бұл шаштың құрамындағы кератиннің үшінші реттік құрылымының ішінара денатурациясы болды, ол дисульфидті байланыстардың азаюы нәтижесінде пайда болады. құрамында күкірт бар көмек қоспалар.
Үшіншілік құрылым гидрофобтылық немесе дисульфидті байланыстар сияқты ұзақ мерзімді өзара әрекеттесу арқылы тұрақталады.
арасында дисульфидті байланыстар пайда болуы мүмкін бір полипептидтік тізбектегі радикалдар немесе әртүрлі толық тізбектегі цистеиндер арасында. Әртүрлі тізбектердің өзара әрекеттесуі қалыптасады белок құрылымының деңгейі. Төрттік құрылымның тамаша мысалы болып табылады ол сенің қаныңда бар. Әрбір гемоглобин молекуласы төрт бірдей глобиннен, белок бөліктерінен тұрады, олардың әрқайсысы дисульфидті көпірлер арқылы полипептид ішінде белгілі бір қалыпта ұсталады, сонымен қатар құрамында темірі бар гем молекуласымен байланысты. Барлық төрт глобин молекулааралық дисульфидті көпірлер арқылы байланысқан және бүкіл молекула бірден төртке дейін бірнеше ауа молекуласымен байланысады және қажет болған жағдайда оларды босатуға қабілетті.
Ауруды емдеуді іздеуде құрылымдарды модельдеу
Трансляция кезінде полипептидтік тізбектер өздерінің соңғы пішініне қайырыла бастайды, өйткені өсіп келе жатқан тізбек рибосомадан шығады, жады легирленген сымның бір бөлігі қызған кезде күрделі пішіндер алуы мүмкін. Дегенмен, биологиядағыдай, бәрі оңай емес.
Көптеген жасушаларда транскрипцияланған гендер трансляциядан бұрын геннің таза базалық тізбегімен салыстырғанда белоктың негізгі құрылымын айтарлықтай өзгерте отырып, ауқымды өңдеуден өтеді. Бұл жағдайда трансляциялық механизмдер көбінесе жаңадан пайда болған полипептидтік тізбекпен уақытша байланысатын және оның кез келген аралық пішінді алуына жол бермейтін молекулалық шаперондардың, белоктардың көмегіне жүгінеді, содан кейін олар соңғысына өте алмайды.
Мұның бәрі ақуыздың соңғы пішінін болжау тривиальды міндет емес екенін білдіреді. Ондаған жылдар бойы белоктардың құрылымын зерттеудің жалғыз жолы рентгендік кристаллография сияқты физикалық әдістер арқылы болды. Тек 1960 жылдардың аяғына дейін биофизикалық химиктер ақуыздың қатпарлануының есептеу модельдерін құра бастады, ең алдымен қайталама құрылымды модельдеуге шоғырланды. Бұл әдістер және олардың ұрпақтары бастапқы құрылымға қосымша кіріс деректерінің орасан зор көлемін талап етеді - мысалы, аминқышқылдарының байланыс бұрыштарының кестелері, гидрофобтық тізімдер, зарядталған күйлер, тіпті эволюциялық уақыт шкаласы бойынша құрылым мен функцияның сақталуы - барлығы не болатынын болжаңыз, соңғы ақуызға ұқсайды.
Folding@Home желісінде жұмыс істейтіндер сияқты қайталама құрылымды болжаудың бүгінгі есептеу әдістері шамамен 80% дәлдікпен жұмыс істейді, бұл мәселенің күрделілігін ескере отырып өте жақсы. SARS-CoV-2 протеині сияқты протеиндер бойынша болжамды модельдер арқылы жасалған деректер вирустың физикалық зерттеулерінің деректерімен салыстырылады. Нәтижесінде ақуыздың нақты құрылымын алуға және, мүмкін, вирустың рецепторларға қалай қосылатынын түсінуге болады. денеге апаратын тыныс алу жолдарында орналасқан адам. Егер біз бұл құрылымды анықтай алсақ, байланыстыруды блоктайтын және инфекцияның алдын алатын препараттарды таба аламыз.
Протеинді бүктеуді зерттеу біздің көптеген аурулар мен инфекциялар туралы түсінуіміздің негізі болып табылады, тіпті біз соңғы уақытта өсіп келе жатқан COVID-19-ны қалай жеңуге болатынын анықтау үшін Folding@Home желісін пайдаланған кезде де желі жеңеді. ұзақ уақыт жұмыс істемеу. Бұл Альцгеймер ауруы немесе Крейцфельдт-Якоб ауруы сияқты ондаған протеиннің қате қатпарлы ауруларының негізінде жатқан ақуыз үлгілерін зерттеуге өте қолайлы зерттеу құралы, көбінесе ессіз сиыр ауруы деп аталады. Ал басқа вирус сөзсіз пайда болғанда, біз онымен қайтадан күресуге дайын боламыз.
Ақпарат көзі: www.habr.com