어린 시절의 면역 각인: 바이러스 보호의 기원

거의 모든 사람들이 코로나바이러스 확산에 관한 뉴스를 듣거나 읽었습니다. 다른 질병과 마찬가지로 새로운 바이러스에 맞서 싸우려면 조기 진단이 중요합니다. 그러나 감염된 모든 사람이 동일한 증상을 보이는 것은 아니며, 감염 징후를 감지하도록 설계된 공항 스캐너조차도 많은 승객들 사이에서 항상 성공적으로 환자를 식별하는 것은 아닙니다. 질문이 생깁니다. 왜 동일한 바이러스가 사람마다 다르게 나타나는가? 당연히 첫 번째 대답은 면역력입니다. 그러나 이것이 증상의 다양성과 질병의 중증도에 영향을 미치는 유일한 중요한 매개변수는 아닙니다. 캘리포니아 대학교와 애리조나 대학교(미국)의 과학자들은 바이러스에 대한 저항력이 개인이 평생 동안 어떤 종류의 인플루엔자에 걸렸는지뿐만 아니라 그 서열에 따라 달라짐을 발견했습니다. 과학자들은 정확히 무엇을 알아냈고, 연구에 어떤 방법이 사용되었으며, 이 작업이 전염병 퇴치에 어떻게 도움이 될 수 있습니까? 우리는 연구 그룹의 보고서에서 이러한 질문에 대한 답을 찾을 것입니다. 가다.

연구기반

우리가 알고 있듯이 독감은 사람마다 다르게 나타납니다. 인적 요소(면역 체계, 항바이러스제 복용, 예방 조치 등) 외에도 중요한 측면은 특정 환자를 감염시키는 바이러스 자체 또는 오히려 그 하위 유형입니다. 각 하위 유형에는 다양한 인구통계학적 그룹이 영향을 받는 정도를 포함하여 고유한 특성이 있습니다. 과학자들은 현재 가장 흔해지고 있는 H1N1(“돼지독감”)과 H3N2(홍콩독감) 바이러스가 다양한 연령대의 사람들에게 다르게 영향을 미친다는 점에 주목합니다. 또한 사망의 대부분에 기인합니다. H3N2은 덜 치명적이지만 중년층과 젊은이들에게 가장 흔히 영향을 미칩니다.

이러한 차이는 바이러스 자체의 진화 속도의 차이와 면역 각인* 어린이.

면역 각인* -신체에 대한 경험 많은 바이러스 공격과 이에 대한 반응을 기반으로 형성된 면역 체계에 대한 일종의 장기 기억입니다.

본 연구에서 연구자들은 아동기 각인이 계절성 인플루엔자 역학에 영향을 미치는지, 만약 그렇다면 주로 다음을 통해 작용하는지를 확인하기 위해 역학 데이터를 분석했습니다. 동형아형* 면역 기억 또는 더 넓은 영역을 통해 이형아형* 기억.

동형아형 면역* — 계절성 인플루엔자 A 바이러스에 감염되면 바이러스의 특정 아형에 대한 면역 방어의 발달이 촉진됩니다.

이형아형 면역* — 계절성 인플루엔자 A 바이러스에 감염되면 이 바이러스와 관련이 없는 하위 계통에 대한 면역 방어의 발달이 촉진됩니다.

즉, 아이의 면역과 그가 경험하는 모든 것은 평생 동안 면역체계에 흔적을 남긴다. 이전 연구에 따르면 성인은 어렸을 때 감염된 바이러스 유형에 대해 더 강한 면역력을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 각인은 또한 최근 동일한 헤마글루티닌 계통발생 그룹의 새로운 조류 인플루엔자 바이러스 아형으로부터 보호하는 것으로 나타났습니다.헤마글루티닌, HA), 어린 시절의 첫 번째 감염과 마찬가지로.

최근까지 하나의 HA 하위 유형의 변종에 특정한 좁은 교차 보호 면역이 계절성 인플루엔자에 대한 주요 보호 방식으로 간주되었습니다. 그러나 면역 형성이 다른 인플루엔자 항원(예: 뉴라미니다제, NA)의 기억에 의해 영향을 받을 수도 있음을 시사하는 새로운 증거가 있습니다. 1918년 이래로 AN의 세 가지 하위 유형(H1, H2 및 H3)이 인간에서 확인되었습니다. 또한 H1과 H2는 계통발생 그룹 1에 속하고 H3은 그룹 2에 속합니다.

각인이 면역 기억에 여러 가지 변화를 일으킬 가능성이 가장 높다는 사실을 고려하면 이러한 변화에는 특정 계층 구조가 있다고 가정할 수 있습니다.

과학자들은 1977년 이래로 A형 인플루엔자의 두 가지 하위 유형인 H1N1과 H3N2가 계절에 따라 인구 사이에 퍼졌다는 점에 주목합니다. 동시에 감염 인구 통계와 증상의 차이는 매우 분명했지만 연구는 제대로 이루어지지 않았습니다. 이러한 차이는 특히 아동기 각인에 기인할 수 있습니다. 노인들은 아동기에 H1N1에 노출된 것이 거의 확실합니다(1918년부터 1975년까지 H3N2은 인간에게 순환하는 유일한 하위 유형이었습니다). 결과적으로, 이 사람들은 이제 이 아형 바이러스의 현대 계절 변종으로부터 더 잘 보호됩니다. 마찬가지로, 젊은 성인들 사이에서 아동 각인의 가장 높은 가능성은 보다 최근의 H1N3(이미지 #2)에 대한 것이며, 이는 이 인구통계에서 임상적으로 보고된 HXNUMXNXNUMX 사례의 상대적으로 낮은 수와 일치합니다.

이미지 번호 1: 어린 시절 각인에 대한 면역 의존성과 바이러스 진화 요인에 대한 변형 모델.

반면에, 이러한 차이는 바이러스 아형 자체의 진화와 연관될 수 있습니다. 따라서 H3N2는 더 빠른 속도를 보여줍니다. 표류* H1N1보다 항원 표현형이 다릅니다.

항원 드리프트* - 바이러스의 면역 형성 표면 인자의 변화.

이러한 이유로 H3N2는 면역학적 경험이 있는 성인의 경우 기존 면역을 더 잘 회피할 수 있는 반면, H1N1은 면역학적으로 경험이 없는 어린이에게만 미치는 영향이 상대적으로 제한적일 수 있습니다.

가능한 모든 가설을 테스트하기 위해 과학자들은 AIC(Akaike Information Criterion)를 사용하여 비교된 통계 모델의 각 변형에 대한 우도 함수를 생성하여 역학 데이터를 분석했습니다.

이러한 차이는 바이러스 진화의 각인(imprinting)에 의한 것이 아니라는 가설에 대한 추가 분석도 진행됐다.

연구 준비

가설 모델링은 주 전역의 계절성 H9510N1 및 H1N3 사례 2건에 대한 애리조나주 보건부(ADHS)의 데이터를 사용했습니다. 보고된 사례의 약 76%는 병원과 실험실에서 기록되었으며 나머지 사례는 실험실에서 지정되지 않았습니다. 또한 실험실에서 진단된 사례의 약 절반이 입원에 이를 만큼 심각한 것으로 알려져 있습니다.

이번 연구에 사용된 데이터는 22~1993년 인플루엔자 시즌부터 1994~2014년 시즌까지 2015년간의 기간을 다룬다. 2009년 팬데믹 이후 표본 크기가 급격히 증가했기 때문에 이 기간은 표본에서 제외되었다는 점은 주목할 가치가 있습니다(표 1).

표 1: 1993년부터 2015년까지 기록된 H1N1 및 H3N2 바이러스 사례에 대한 역학 데이터.

2004년부터 미국의 상업 실험실은 환자의 바이러스 감염에 관한 모든 데이터를 정부 보건 당국에 전송해야 한다는 점을 고려하는 것도 중요합니다. 그러나 분석된 사례의 대부분(9150/9451)은 규칙이 발효된 후인 2004~2005 시즌에 발생했습니다.

전체 9510명 중 58명은 출생연도가 1918년 이전(각인상태를 명확히 알 수 없음)이어서 제외되었고, 또 1명은 출생연도가 잘못 기재되어 제외됐다. 따라서 9541건의 사례가 분석모델에 포함되었다.

모델링의 첫 번째 단계에서는 출생 연도에 따라 H1N1, H2N2 또는 H3N2 바이러스에 각인될 확률이 결정되었습니다. 이러한 확률은 어린이의 A형 인플루엔자 노출 패턴과 연도별 유병률을 반영합니다.

1918년에서 1957년 사이에 태어난 대부분의 사람들은 H1N1 아형에 처음으로 감염되었습니다. 1957년과 1968년 사이에 태어난 사람들은 거의 모두 H2N2 하위 유형에 감염되었습니다(1А). 그리고 1968년 이래로 이 바이러스의 주요 하위 유형은 H3N2였으며 이는 젊은 인구 집단의 대다수 사람들의 감염 원인이 되었습니다.

H3N2의 유행에도 불구하고 H1N1은 1977년 이래로 여전히 계절적으로 인구에 유행하여 1970년대 중반 이후 태어난 일부 사람들에게 각인을 일으켰습니다.1А).

AN 하위 유형 수준의 각인이 계절성 인플루엔자 동안 감염 가능성을 형성하는 경우 유아기에 H1 또는 H3 AN 하위 유형에 노출되면 동일한 AN 하위 유형의 보다 최근 변종에 대한 평생 면역을 제공해야 합니다. 각인 면역이 특정 유형의 NA(뉴라미니다제)에 대해 더 큰 정도로 작용한다면 평생 보호는 N1 또는 N2의 특징이 될 것입니다(1V).

각인이 더 넓은 NA를 기반으로 하는 경우, 즉 더 넓은 범위의 하위 유형에 대한 보호가 발생하면 H1 및 H2에서 각인된 개인은 현대 계절성 H1N1로부터 보호되어야 합니다. 동시에, H3에 각인된 사람들은 현대 계절성 H3N2(1V).

과학자들은 다양한 각인 모델 예측의 공선성(대략적으로 말하면 병렬성)에 주목합니다.1D-1I) 지난 세기 동안 인구에 순환하는 인플루엔자 항원 하위 유형의 제한된 다양성을 고려할 때 불가피했습니다.

HA 하위 유형, NA 하위 유형 또는 HA 그룹 수준의 각인을 구별하는 데 가장 중요한 역할은 H2N2에 처음 감염된 중년층에서 수행됩니다(1V).

테스트된 각 모델은 연령 관련 감염의 선형 조합을 사용했습니다(1S), 출생연도와 관련된 감염(1D-1F), H1N1 또는 H3N2 사례의 분포를 얻기 위해(1G - 1I).

총 4개의 모델이 생성되었습니다. 가장 간단한 모델은 연령 요인만 포함했고, 보다 복잡한 모델은 HA 하위 유형 수준, NA 하위 유형 수준 또는 HA 그룹 수준에서 각인 요인을 추가했습니다.

연령요인곡선은 1~0세 연령군을 대상으로 감염의 상대위험도를 4로 설정한 계단함수 형태이다. 기본 연령 그룹 외에도 5~10세, 11~17세, 18~24세, 25~31세, 32~38세, 39~45세, 46~52세, 53~59세, 60~66세, 67–73, 74–80, 81+.

각인 효과를 포함하는 모델에서, 각 출생 연도의 아동 보호 각인을 가진 개인의 비율은 감염 위험 감소에 비례하는 것으로 가정되었습니다.

바이러스 진화 요인도 모델링에서 고려되었습니다. 이를 위해 우리는 특정 바이러스 계통(1년 이전의 H1N2009, 1년 이후의 H1N2009, H3N2)의 균주 간 평균 항원 거리로 정의된 연간 항원 진행 상황을 설명하는 데이터를 사용했습니다. 두 인플루엔자 균주 사이의 "항원 거리"는 항원 표현형의 유사성과 잠재적인 면역 교차 보호의 지표로 사용됩니다.

전염병 연령 분포에 대한 항원 진화의 영향을 평가하기 위해 강한 항원 변화가 발생한 계절에 어린이 사례 비율의 변화를 테스트했습니다.

항원 드리프트 수준이 연령 관련 감염 위험의 중요한 요소라면, 소아에서 관찰된 사례 비율은 연간 항원 진행과 음의 연관이 있어야 합니다. 즉, 이전 시즌에 비해 상당한 항원 변화를 겪지 않은 균주는 면역학적으로 경험이 있는 성인의 기존 면역을 벗어날 수 없어야 합니다. 이러한 계통은 면역학적 경험이 없는 집단, 즉 어린이 사이에서 더 활동적일 것입니다.

연구 결과

연도별 데이터 분석을 보면 계절성 H3N2가 노년층의 주요 감염 원인인 반면, H1N1은 중년층과 젊은층에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(이미지 #2).

이미지 번호 2: 다양한 기간의 연령별 H1N1 및 H3N2 인플루엔자 분포.

이 패턴은 2009년 팬데믹 이전과 이후의 데이터 모두에 나타났습니다.

데이터는 NA 하위 유형 수준의 각인이 HA 하위 유형 수준의 각인보다 우세하다는 것을 보여주었습니다(ΔAIC = 34.54). 동시에, HA 그룹 수준에서는 각인이 거의 전혀 없었으며(ΔAIC = 249.06), 각인도 전혀 없었습니다(ΔAIC = 385.42).

이미지 #3: 연구 데이터에 대한 모델의 적합성을 평가합니다.

모델 적합도의 시각적 평가(3C и 3D)는 좁은 수준의 NA 또는 HA 하위 유형에서 각인 효과를 포함하는 모델이 연구에 사용된 데이터에 가장 적합하다는 것을 확인했습니다. 각인이 없는 모델이 데이터로 뒷받침될 수 없다는 사실은 각인이 계절 인플루엔자 아형과 관련하여 성인 인구의 면역 발달에 매우 중요한 측면임을 시사합니다. 그러나 각인은 매우 좁은 전문 분야에서 작동합니다. 즉, 인플루엔자 하위 유형의 전체 스펙트럼이 아닌 특정 하위 유형에만 독점적으로 작동합니다.

표 2: 연구 데이터에 대한 모델의 적합성에 대한 평가.

인구통계학적 연령 분포를 통제한 후 추정된 연령 관련 위험은 어린이와 노년층에서 가장 높았으며 이는 유년기의 면역 기억 축적 및 노년층의 면역 기능 약화와 일치합니다. 3А 최상의 모델의 대략적인 곡선이 표시됩니다. 각인 매개변수 추정치는 2보다 작았으며 이는 상대 위험이 약간 감소했음을 나타냅니다(표 1). 최상의 모델에서 아동기 각인으로 인한 추정 상대 위험 감소는 H1N0.34(95, 0.29% CI 0.42–3)보다 H2N0.71(95, 0.62% CI 0.82–XNUMX)에서 더 컸습니다.

감염 위험의 연령 분포에 대한 바이러스 진화의 영향을 테스트하기 위해 연구자들은 항원 표류가 높은 균주가 면역학적으로 경험이 있는 성인을 감염시키는 데 더 효과적인 항원 변화와 관련된 기간 동안 어린이의 감염 비율 감소를 조사했습니다.

데이터 분석에서는 항원 활성의 연간 증가와 어린이에게서 관찰되는 H3N2 사례 비율 사이에 약간의 부정적이지만 유의미하지 않은 연관성이 나타났습니다.4А).

이미지 번호 4: 바이러스 진화가 연령 관련 감염 위험 요인에 미치는 영향.

그러나 10세 이상의 어린이와 성인에서 관찰된 사례 비율과 항원 변화 사이에는 명확한 관계가 발견되지 않았습니다. 만약 바이러스 진화가 이 분포에서 중요한 역할을 했다면, 결과는 성인과 10세 미만의 어린이를 비교할 때뿐만 아니라 성인 사이의 진화 영향에 대한 더 명확한 증거가 될 것입니다.

더욱이, 바이러스 진화 변화의 정도가 유행 연령 분포의 아형별 차이에 대해 지배적이라면, H1N1과 H3N2 아형이 비슷한 연간 항원 확산률을 보일 때, 이들의 감염 연령 분포는 더 유사하게 나타나야 합니다.

연구의 뉘앙스에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하는 것이 좋습니다. 과학자 보고서.

커튼콜

이 연구에서 과학자들은 H1N1, H3N2 및 H2N2 감염 사례에 대한 역학 데이터를 분석했습니다. 데이터 분석은 아동기의 각인과 성인기의 감염 위험 사이의 명확한 관계를 보여주었습니다. 즉, H50N1이 유행할 때 1대 어린이가 감염되었고 H3N2가 없었다면 성인이 되어 H3N2에 감염될 가능성은 H1N1에 걸릴 가능성보다 훨씬 더 높을 것입니다.

이 연구의 주요 결론은 사람이 어린 시절에 어떤 고통을 겪었는지뿐만 아니라 어떤 순서로 고통 받았는지가 중요하다는 것입니다. 평생 동안 발달하는 면역 기억은 첫 번째 바이러스 감염의 데이터를 적극적으로 "기록"하여 성인기에 더 효과적인 대응에 기여합니다.

과학자들은 그들의 연구를 통해 어떤 연령층이 어떤 인플루엔자 아형의 영향에 더 취약한지 더 잘 예측할 수 있기를 바라고 있습니다. 이러한 지식은 특히 제한된 수의 백신을 인구 집단에 배포해야 하는 경우 전염병 확산을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이 연구는 모든 유형의 독감에 대한 탁월한 치료법을 찾는 것을 목표로 하지 않습니다. 이는 현재 훨씬 더 현실적이고 중요한 것, 즉 감염 확산을 예방하는 것을 목표로 합니다. 바이러스를 즉시 제거할 수 없다면 이를 억제할 수 있는 모든 가능한 도구를 갖추어야 합니다. 모든 전염병의 가장 충실한 동맹자 중 하나는 국가 전체와 특정 개인 모두의 부주의한 태도입니다. 물론 당황할 필요는 없습니다. 상황을 악화시킬 뿐이지만 예방 조치를 취하면 결코 해를 끼치지 않기 때문입니다.

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출처 : habr.com