Dabartinė COVID-19 pandemija sukėlė daug problemų, kurias įsilaužėliai mielai atakavo. Nuo 3D spausdintų veido skydų ir naminių medicininių kaukių iki pilno mechaninio ventiliatoriaus pakeitimo – idėjų srautas buvo įkvepiantis ir šildantis širdį. Tuo pat metu buvo bandoma žengti į priekį ir kitoje srityje: atliekant tyrimus, kuriais siekiama kovoti su pačiu virusu.
Matyt, didžiausias potencialas sustabdyti dabartinę pandemiją ir aplenkti visas vėlesnes slypi požiūryje, kuriuo bandoma pasiekti pačią problemos esmę. Šio metodo „pažink savo priešą“ taiko „Folding@Home“ skaičiavimo projektas. Milijonai žmonių prisijungė prie projekto ir aukoja dalį savo procesorių ir GPU apdorojimo galios, taip sukurdami didžiausią [paskirstytą] superkompiuterį istorijoje.
Bet kam tiksliai naudojami visi šie eksaflopai? Kodėl reikia mesti tokią skaičiavimo galią ? Kokia čia biochemija veikia, kodėl baltymai apskritai turi susilankstyti? Štai trumpa baltymų lankstymo apžvalga: kas tai yra, kaip tai vyksta ir kodėl tai svarbu.
Pirma, svarbiausias dalykas: kam reikalingi baltymai?
Baltymai yra gyvybiškai svarbios struktūros. Jie ne tik yra statybinė medžiaga ląstelėms, bet ir veikia kaip fermentų katalizatoriai beveik visoms biocheminėms reakcijoms. Voverės, tebūnie arba , yra ilgos grandinės , esančios tam tikra seka. Baltymų funkcijas lemia tai, kokios aminorūgštys yra tam tikrose baltymo vietose. Jei, pavyzdžiui, baltymas turi prisijungti prie teigiamai įkrautos molekulės, surišimo vieta turi būti užpildyta neigiamai įkrautomis aminorūgštimis.
Norėdami suprasti, kaip baltymai įgauna struktūrą, kuri lemia jų funkciją, turime peržvelgti molekulinės biologijos pagrindus ir informacijos srautą ląstelėje.
Gamyba, arba baltymai prasideda nuo proceso . Transkripcijos metu DNR dviguba spiralė, kurioje yra ląstelės genetinė informacija, iš dalies išsivynioja, todėl DNR azoto bazės tampa prieinamos fermentui, vadinamam . RNR polimerazės užduotis yra sukurti geno RNR kopiją arba transkripciją. Ši geno kopija vadinama (mRNR) yra viena molekulė, idealiai tinkanti ląstelių baltymų gamykloms kontroliuoti, kurie užsiima gamyba, arba baltymai.
Ribosomos veikia kaip surinkimo mašinos – jos paima mRNR šabloną ir suderina jį su kitomis mažomis RNR dalimis, (tRNR). Kiekviena tRNR turi dvi aktyvias sritis – trijų bazių sekciją, vadinamą , kuris turi atitikti atitinkamus mRNR kodonus ir tam specifinės aminorūgšties surišimo vietą . Transliacijos metu tRNR molekulės ribosomoje atsitiktinai bando prisijungti prie mRNR, naudodamos antikodonus. Jei pavyksta, tRNR molekulė prijungia savo aminorūgštį prie ankstesnės, sudarydama kitą grandį aminorūgščių grandinėje, koduojamoje mRNR.
Ši aminorūgščių seka yra pirmasis baltymų struktūrinės hierarchijos lygis, todėl ji vadinama . Visa trimatė baltymo struktūra ir jos funkcijos yra tiesiogiai išvestos iš pirminės struktūros ir priklauso nuo įvairių kiekvienos aminorūgšties savybių bei jų tarpusavio sąveikos. Be šių cheminių savybių ir aminorūgščių sąveikos, jos liktų tiesinėmis sekomis be trimatės struktūros. Tai galima pastebėti kiekvieną kartą gaminant maistą – šiame procese yra terminis trijų matmenų baltymų struktūra.
Baltymų dalių ilgalaikiai ryšiai
Kitas trimatės struktūros lygis, viršijantis pirminį, gavo protingą pavadinimą . Jį sudaro santykinai glaudaus veikimo aminorūgščių vandeniliniai ryšiai. Pagrindinė šių stabilizuojančių sąveikų esmė susideda iš dviejų dalykų: и . Alfa spiralė sudaro sandariai susuktą polipeptido sritį, o beta lakštas sudaro lygią plačią sritį. Abi formacijos turi ir struktūrinių, ir funkcinių savybių, priklausomai nuo juos sudarančių aminorūgščių savybių. Pavyzdžiui, jei alfa spiralė daugiausia susideda iš hidrofilinių aminorūgščių, pvz arba , tada jis greičiausiai dalyvaus vandeninėse reakcijose.
Alfa spiralės ir beta lakštai baltymuose. Baltymų ekspresijos metu susidaro vandeniliniai ryšiai.
Šios dvi struktūros ir jų deriniai sudaro kitą baltymų struktūros lygį - . Skirtingai nuo paprastų antrinės struktūros fragmentų, tretinei struktūrai daugiausia įtakos turi hidrofobiškumas. Daugumos baltymų centruose yra labai hidrofobinių aminorūgščių, pvz arba , o vanduo iš ten neįtraukiamas dėl radikalų „riebumo“. Šios struktūros dažnai atsiranda transmembraniniuose baltymuose, įterptuose į lipidų dvisluoksnę membraną, supančią ląsteles. Hidrofobinės baltymų sritys išlieka termodinamiškai stabilios riebalinėje membranos dalyje, o hidrofilinės baltymo sritys iš abiejų pusių yra veikiamos vandeninės aplinkos.
Taip pat tretinių struktūrų stabilumą užtikrina ilgalaikiai ryšiai tarp aminorūgščių. Klasikinis tokių jungčių pavyzdys yra , dažnai pasitaikantis tarp dviejų cisteino radikalų. Jei kirpykloje pajutote kažką panašaus į supuvusius kiaušinius, atlikdami permavimo procedūrą ant kliento plaukų, tai buvo dalinis plaukuose esančio keratino tretinės struktūros denatūravimas, kuris atsiranda dėl disulfidinių ryšių su sieros turinčių pagalba mišiniai.
Tretinę struktūrą stabilizuoja ilgalaikės sąveikos, tokios kaip hidrofobiškumas arba disulfidiniai ryšiai
Disulfidiniai ryšiai gali atsirasti tarp radikalai toje pačioje polipeptidinėje grandinėje arba tarp cisteinų iš skirtingų pilnų grandinių. Susiformuoja sąveika tarp skirtingų grandinių baltymų struktūros lygis. Puikus ketvirtinės struktūros pavyzdys yra tai tavo kraujyje. Kiekviena hemoglobino molekulė susideda iš keturių identiškų globinų, baltymų dalių, kurių kiekviena yra tam tikroje polipeptido padėtyje disulfidiniais tilteliais, taip pat yra susijusi su hemo molekule, kurioje yra geležies. Visi keturi globinai yra sujungti tarpmolekuliniais disulfidiniais tilteliais, o visa molekulė vienu metu jungiasi su keliomis oro molekulėmis, iki keturių, ir pagal poreikį gali jas išleisti.
Struktūrų modeliavimas ieškant vaistų nuo ligos
Polipeptidinės grandinės pradeda susilankstyti į galutinę formą transliacijos metu, kai auganti grandinė išeina iš ribosomos, panašiai kaip atminties lydinio vielos gabalas gali įgauti sudėtingas formas kaitinant. Tačiau, kaip visada biologijoje, viskas nėra taip paprasta.
Daugelyje ląstelių transkribuoti genai yra plačiai redaguojami prieš vertimą, žymiai pakeičiant pagrindinę baltymo struktūrą, palyginti su gryna geno bazine seka. Tokiu atveju transliaciniai mechanizmai dažnai pasitelkia molekulinių chaperonų pagalbą – baltymus, kurie laikinai jungiasi prie besiformuojančios polipeptidinės grandinės ir neleidžia jai įgyti bet kokią tarpinę formą, iš kurios vėliau nebegalės pereiti į galutinę.
Visa tai reiškia, kad nuspėti galutinę baltymo formą nėra nereikšminga užduotis. Dešimtmečius vienintelis būdas ištirti baltymų struktūrą buvo fiziniai metodai, tokie kaip rentgeno kristalografija. Tik septintojo dešimtmečio pabaigoje biofizikiniai chemikai pradėjo kurti skaičiuojamuosius baltymų lankstymo modelius, daugiausia dėmesio skirdami antrinės struktūros modeliavimui. Šie metodai ir jų palikuonys, be pirminės struktūros, reikalauja daugybės įvesties duomenų, pavyzdžiui, aminorūgščių ryšių kampų lentelių, hidrofobiškumo sąrašų, įkrautų būsenų ir netgi struktūros bei funkcijų išsaugojimo evoliuciniais laikotarpiais. atspėkite, kas atsitiks, atrodys kaip galutinis baltymas.
Šiuolaikiniai antrinės struktūros numatymo skaičiavimo metodai, pvz., veikiantys „Folding@Home“ tinkle, veikia maždaug 80 % tikslumu – tai gana gerai, atsižvelgiant į problemos sudėtingumą. Duomenys, gauti naudojant prognozuojamus baltymų modelius, pvz., SARS-CoV-2 smaigalio baltymą, bus lyginami su fizinių viruso tyrimų duomenimis. Dėl to bus galima gauti tikslią baltymo struktūrą ir galbūt suprasti, kaip virusas prisijungia prie receptorių asmuo, esantis kvėpavimo takuose, vedančiame į kūną. Jei galėsime išsiaiškinti šią struktūrą, galime rasti vaistų, kurie blokuoja jungtį ir užkerta kelią infekcijai.
Baltymų lankstymo tyrimai yra mūsų supratimo apie tiek daug ligų ir infekcijų pagrindas, kad net tada, kai mes naudojame Folding@Home tinklą, kad išsiaiškintume, kaip įveikti COVID-19, kurio augimas pastaruoju metu labai sparčiai auga, tinklas ilgai nedirbti. Tai tyrimo priemonė, puikiai tinkanti tirti baltymų modelius, kurie yra daugelio baltymų susimaišymo ligų, tokių kaip Alzheimerio liga arba Creutzfeldt-Jakob ligos variantas, dažnai neteisingai vadinamas karvės pašėlusiu liga, pagrindas. O kai neišvengiamai atsiras dar vienas virusas, būsime pasiruošę vėl pradėti su juo kovą.
Šaltinis: www.habr.com