Значи, што точно е „преклопување на протеини“?

Тековната пандемија COVID-19 создаде многу проблеми што хакерите со задоволство ги нападнаа. Од 3Д печатени штитови за лице и домашни медицински маски до замена на целосен механички вентилатор, протокот на идеи беше инспиративен и го загреваше срцето. Во исто време, имаше обиди да се напредува во друга област: во истражувањето насочено кон борба против самиот вирус.

Очигледно, најголемиот потенцијал за запирање на сегашната пандемија и надминување на сите наредни лежи во пристапот што се обидува да дојде до самиот корен на проблемот. Овој пристап „познај го твојот непријател“ е преземен од компјутерскиот проект Folding@Home. Милиони луѓе се пријавија на проектот и донираат дел од процесорската моќ на нивните процесори и графички процесори, создавајќи го на тој начин најголемиот [дистрибуиран] суперкомпјутер во историјата.

Но, за што точно се користат сите овие егзафлопи? Зошто е неопходно да се фрли таква компјутерска моќ преклопување на протеини? Каква биохемија работи овде, зошто протеините воопшто треба да се преклопуваат? Еве брз преглед на преклопувањето на протеините: што е тоа, како се случува и зошто е важно.

Прво, најважното нешто: зошто се потребни протеини?

Протеините се витални структури. Тие не само што обезбедуваат градежен материјал за клетките, туку служат и како ензимски катализатори за речиси сите биохемиски реакции. Верверички, било да се тие структурни или ензимски, се долги синџири амино киселини, лоциран во одредена низа. Функциите на протеините се одредуваат со тоа кои амино киселини се наоѓаат на одредени места на протеинот. Ако, на пример, протеинот треба да се поврзе со позитивно наелектризирана молекула, местото на врзување мора да биде исполнето со негативно наелектризирани амино киселини.

За да разбереме како протеините ја стекнуваат структурата што ја одредува нивната функција, треба да ги разгледаме основите на молекуларната биологија и протокот на информации во клетката.

Производство или изразување протеини започнува со процесот транскрипции. За време на транскрипцијата, двојната спирала на ДНК, која ги содржи генетските информации на клетката, делумно се одмотува, дозволувајќи им на азотните бази на ДНК да станат достапни за ензимот т.н. РНК полимераза. Работата на РНК полимеразата е да направи РНК копија или транскрипција на ген. Оваа копија на ген наречен гласник РНК (mRNA), е единствена молекула идеална за контрола на фабриките за интрацелуларни протеини, рибозомикои се занимаваат со производство, или емитува протеини.

Рибозомите делуваат како склопувачки машини - тие го земаат образецот mRNA и го усогласуваат со други мали парчиња РНК, трансферна РНК (tRNA). Секоја tRNA има два активни региони - дел од три бази наречени антикодон, кој мора да одговара на соодветните кодони на mRNA и место за врзување на аминокиселина специфична за ова кодон. За време на транслацијата, tRNA молекулите во рибозомот случајно се обидуваат да се врзат за mRNA користејќи антикодони. Ако е успешна, tRNA молекулата ја прикачува својата аминокиселина на претходната, формирајќи ја следната алка во синџирот на амино киселини кодирани од mRNA.

Оваа низа на аминокиселини е првото ниво на протеинската структурална хиерархија, поради што се нарекува примарна структура. Целата тродимензионална структура на протеинот и неговите функции директно произлегуваат од примарната структура и зависат од различните својства на секоја од аминокиселините и нивните меѓусебни интеракции. Без овие хемиски својства и аминокиселински интеракции, полипептиди тие би останале линеарни низи без тродимензионална структура. Ова може да се види секој пат кога готвите храна - во овој процес има термички денатурација тридимензионална структура на протеини.

Долготрајни врски на протеински делови

Следното ниво на тридимензионална структура, што го надминува примарното, доби паметно име секундарна структура. Вклучува водородни врски помеѓу амино киселини со релативно блиско дејство. Главната суштина на овие стабилизирачки интеракции се сведува на две работи: алфа спирали и бета листа. Алфа спиралата го формира цврсто завитканиот регион на полипептидот, додека бета листот го формира мазниот, широк регион. Двете формации имаат и структурни и функционални својства, во зависност од карактеристиките на нивните составни амино киселини. На пример, ако алфа спиралата се состои главно од хидрофилни амино киселини, како аргинин или лизин, тогаш најверојатно ќе учествува во водени реакции.

Алфа спирали и бета листови во протеини. Водородните врски се формираат за време на протеинската експресија.

Овие две структури и нивните комбинации го формираат следното ниво на структура на протеини - терцијарна структура. За разлика од едноставните фрагменти од секундарната структура, терциерната структура е главно под влијание на хидрофобноста. Центрите на повеќето протеини содржат високохидрофобни амино киселини, како на пр аланин или метионин, а водата е исклучена од таму поради „мрсната“ природа на радикалите. Овие структури често се појавуваат во трансмембрански протеини вградени во липидната двослојна мембрана околните клетки. Хидрофобните области на протеините остануваат термодинамички стабилни во масниот дел од мембраната, додека хидрофилните области на протеинот се изложени на водната средина од двете страни.

Исто така, стабилноста на терциерните структури е обезбедена со долги врски помеѓу амино киселините. Класичен пример за такви врски е дисулфиден мост, често се јавува помеѓу два радикали на цистеин. Ако сте помирисале нешто малку како расипани јајца во фризерски салон за време на процедурата за перма на косата на клиентот, тогаш ова е делумна денатурација на терциерната структура на кератинот содржан во косата, што се јавува преку намалување на дисулфидните врски со помош на кои содржат сулфур тиол мешавини.

Терциерната структура се стабилизира со интеракции на долг дострел како што се хидрофобност или дисулфидни врски

Дисулфидните врски може да се појават помеѓу цистеин радикали во истиот полипептиден синџир, или помеѓу цистеини од различни целосни синџири. Се формираат интеракции помеѓу различни синџири кватернарна ниво на структура на протеини. Одличен пример за кватернарна структура е хемоглобин ти е во крвта. Секоја молекула на хемоглобин се состои од четири идентични глобини, протеински делови, од кои секој се држи во одредена положба во полипептидот со дисулфидни мостови, а исто така е поврзана со хем молекула која содржи железо. Сите четири глобини се поврзани со меѓумолекуларни дисулфидни мостови, а целата молекула се врзува за неколку воздушни молекули одеднаш, до четири, и е во состојба да ги ослободи по потреба.

Моделирање на структури во потрага по лек за болеста

Полипептидните синџири почнуваат да се превиткуваат во нивната конечна форма за време на преведувањето, додека растечкиот синџир излегува од рибозомот, слично како што парче жица од мемориска легура може да добие сложени форми кога ќе се загрее. Сепак, како и секогаш во биологијата, работите не се толку едноставни.

Во многу клетки, транскрибираните гени се подложени на обемно уредување пред преводот, значително менувајќи ја основната структура на протеинот во споредба со чистата базна секвенца на генот. Во овој случај, преведувачките механизми честопати бараат помош од молекуларни чаперони, протеини кои привремено се врзуваат за зародишот полипептиден синџир и го спречуваат да добие каква било средна форма, од која потоа нема да можат да преминат на конечната.

Сето ова значи дека предвидувањето на конечниот облик на протеинот не е тривијална задача. Со децении, единствениот начин за проучување на структурата на протеините беше преку физички методи како што е кристалографијата со рендген. Дури кон крајот на 1960-тите, биофизичките хемичари почнаа да градат пресметковни модели на преклопување на протеините, првенствено концентрирајќи се на моделирање на секундарната структура. Овие методи и нивните потомци бараат огромни количини на влезни податоци покрај примарната структура - на пример, табели со агли на аминокиселински врски, списоци на хидрофобност, наелектризирани состојби, па дури и зачувување на структурата и функцијата во текот на еволутивните временски размери - се со цел да се погодете што ќе се случи изгледа како конечниот протеин.

Денешните пресметковни методи за предвидување на секундарната структура, како што се оние што работат на мрежата Folding@Home, работат со околу 80% точност - што е прилично добро со оглед на сложеноста на проблемот. Податоците генерирани од моделите за предвидување на протеините како што е протеинот шилест SARS-CoV-2 ќе се споредат со податоците од физичките студии на вирусот. Како резултат на тоа, ќе биде можно да се добие точната структура на протеинот и, можеби, да се разбере како вирусот се врзува за рецепторите ангиотензин конвертирачки ензим 2 лице кое се наоѓа во респираторниот тракт што води во телото. Ако можеме да ја откриеме оваа структура, можеби ќе можеме да најдеме лекови кои го блокираат врзувањето и спречуваат инфекција.

Истражувањето за виткање протеини е во срцето на нашето разбирање за толку многу болести и инфекции што дури и кога ја користиме мрежата Folding@Home за да откриеме како да го победиме COVID-19, за кој видовме како експлодира во последно време, мрежата ќе победи. не биди долго време без работа. Тоа е истражувачка алатка која е добро прилагодена за проучување на протеинските обрасци кои се во основата на десетици болести на погрешно преклопување на протеини, како што е Алцхајмеровата болест или варијантата Кројцфелд-Јакобова болест, честопати погрешно наречена кравјо лудило. И кога неизбежно ќе се појави друг вирус, ќе бидеме подготвени повторно да почнеме да се бориме со него.

Извор: www.habr.com