Имунолошки втиснување во детството: потеклото на заштитата од вируси

Речиси сите сме слушнале или прочитале вести за ширењето на коронавирусот. Како и со секоја друга болест, раната дијагноза е важна во борбата против новиот вирус. Сепак, не сите заразени луѓе покажуваат ист сет на симптоми, па дури и аеродромските скенери дизајнирани да детектираат знаци на инфекција не секогаш успешно го идентификуваат пациентот меѓу толпата патници. Се поставува прашањето: зошто истиот вирус различно се манифестира кај различни луѓе? Нормално, првиот одговор е имунитетот. Сепак, ова не е единствениот важен параметар кој влијае на варијабилноста на симптомите и сериозноста на болеста. Научниците од Универзитетот во Калифорнија и Аризона (САД) открија дека силата на отпорност на вируси не зависи само од тоа какви подтипови на грип имало едно лице во текот на неговиот живот, туку и од нивната низа. Што точно откриле научниците, кои методи се користени во студијата и како оваа работа може да помогне во борбата против епидемиите? Одговорите на овие прашања ќе ги најдеме во извештајот на истражувачката група. Оди.

Истражувачка основа

Како што знаеме, грипот се манифестира различно кај различни луѓе. Покрај човечкиот фактор (имунолошки систем, земање антивирусни лекови, превентивни мерки итн.), важен аспект е и самиот вирус, поточно неговиот подтип, кој инфицира одреден пациент. Секој подтип има свои карактеристики, вклучувајќи го и степенот до кој се засегнати различни демографски групи. Научниците забележуваат дека вирусите H1N1 („свински грип“) и H3N2 (Хонг Конг грип), кои станаа најчести во моментот, различно ги погодуваат луѓето од различни возрасти: H3N2 предизвикува најтешки случаи на болеста кај постарите лица. и исто така се припишува на поголемиот дел од смртните случаи; Х1Н1 е помалку смртоносен, но најчесто ги погодува средовечните и младите луѓе.

Ваквите разлики може да се должат и на разликата во стапката на еволуција на самите вируси и на разликата во имунолошки втиснување * кај децата.

Имунолошки втиснување * - еден вид долгорочна меморија на имунолошкиот систем, формирана врз основа на искусни вирусни напади на телото и неговите реакции на нив.

Во оваа студија, истражувачите ги анализираа епидемиолошките податоци за да утврдат дали отпечатокот од детството влијае на епидемиологијата на сезонскиот грип и, ако е така, дали делува првенствено преку хомосубтипски * имунолошка меморија или преку пошироко хетеросубтипски* меморија.

Хомосубтипски имунитет * — инфекција со сезонски вируси на грип А промовира развој на имунолошка одбрана против специфичен подтип на вирусот.

Хетеросубтипски имунитет * — инфекција со сезонски вируси на грип А промовира развој на имунолошка одбрана против подвидови кои не се поврзани со овој вирус.

Со други зборови, имунитетот на детето и сето она што го доживува остава свој белег на имунолошкиот систем доживотно. Претходните студии покажаа дека возрасните имаат посилен имунитет против видовите на вируси со кои биле заразени како деца. Исто така неодамна се покажа дека отпечатокот штити од нови подтипови на вирусот на птичји грип од истата хемаглутинин филогенетска група (хемаглутинин, HA), како и со првата инфекција во детството.

До неодамна, тесниот вкрстен заштитен имунитет специфичен за варијанти на еден подтип на ХА се сметаше за главен начин на заштита од сезонски грип. Сепак, постојат нови докази кои сугерираат дека формирањето на имунитет може да биде под влијание и на меморијата на другите антигени на грип (на пример, неураминидаза, NA). Од 1918 година, кај луѓето се идентификувани три подтипови на АН: H1, H2 и H3. Покрај тоа, H1 и H2 припаѓаат на филогенетската група 1, а H3 на групата 2.

Со оглед на фактот дека втиснувањето најверојатно предизвикува повеќекратни промени во имунолошката меморија, може да се претпостави дека овие промени имаат одредена хиерархија.

Научниците забележуваат дека од 1977 година, два подтипа на грип А-H1N1 и H3N2-сезонски циркулираат меѓу населението. Во исто време, разликите во демографијата на инфекцијата и во симптомите беа сосема очигледни, но слабо проучени. Овие разлики може да се должат конкретно на отпечатокот од детството: постарите луѓе речиси сигурно биле изложени на H1N1 како деца (од 1918 до 1975 година тој бил единствениот подтип што циркулирал кај луѓето). Следствено, овие луѓе сега се подобро заштитени од современите сезонски варијанти на вирусот од овој подтип. Слично на тоа, меѓу младите возрасни лица, најголемата веројатност за втиснување во детството е за поновите H3N2 (слика #1), што е во согласност со релативно малиот број на клинички пријавени случаи на H3N2 во оваа демографска слика.

Слика бр. 1: варијантни модели на зависноста на имунитетот од втиснување во детството и факторот на вирусна еволуција.

Од друга страна, овие разлики може да бидат поврзани со еволуцијата на самите подтипови на вируси. Така, H3N2 демонстрира побрзо лебдат* неговиот антигенски фенотип од H1N1.

Антигенски дрифт* — промени во површинските фактори на вирусите кои формираат имунитет.

Поради оваа причина, H3N2 може подобро да го избегне веќе постоечкиот имунитет кај имунолошки искусни возрасни лица, додека H1N1 може да биде релативно ограничен во неговите ефекти само врз имунолошки наивни деца.

За да ги тестираат сите веродостојни хипотези, научниците ги анализираа епидемиолошките податоци со создавање на функции на веројатност за секоја варијанта на статистичките модели, кои беа споредувани со помош на критериумот за информации Акаике (AIC).

Беше направена дополнителна анализа и на хипотезата во која разликите не се должат на втиснување во еволуцијата на вирусите.

Подготовка на студијата

Моделирањето на хипотезата користеше податоци од Одделот за здравствени услуги во Аризона (ADHS) од 9510 сезонски случаи на H1N1 и H3N2 во државата. Приближно 76% од пријавените случаи биле евидентирани во болници и лаборатории, а останатите случаи биле неодредени во лаборатории. Исто така, познато е дека приближно половина од лабораториски дијагностицираните случаи биле доволно сериозни за да резултираат со хоспитализација.

Податоците користени во студијата опфаќаат 22-годишен период од сезоната на грип 1993-1994 година до сезоната 2014-2015 година. Вреди да се напомене дека големината на примерокот нагло се зголеми по пандемијата во 2009 година, така што овој период беше исклучен од примерокот (Табела 1).

Табела бр. 1: епидемиолошки податоци од 1993 до 2015 година во врска со евидентираните случаи на вирусите H1N1 и H3N2.

Исто така, важно е да се земе предвид дека од 2004 година, од комерцијалните лаборатории во Соединетите Држави се бара да ги пренесат сите податоци во врска со вирусната инфекција на пациентите до владините здравствени власти. Сепак, поголемиот дел од анализираните случаи (9150/9451) се случиле од сезоната 2004–2005, откако правилото стапило на сила.

Од сите 9510 случаи, 58 биле исклучени затоа што биле лица со година на раѓање пред 1918 година (не може јасно да се утврди нивниот втиснат статус), а уште 1 случај затоа што годината на раѓање била погрешно наведена. Така, во моделот на анализа беа вклучени 9541 случај.

Во првата фаза од моделирањето, беа утврдени веројатностите за втиснување на вирусите H1N1, H2N2 или H3N2, специфични за годината на раѓање. Овие веројатности го одразуваат моделот на изложеност на инфлуенца А кај децата и неговата распространетост по година.

Повеќето луѓе родени помеѓу пандемиите од 1918 до 1957 година првпат биле инфицирани со подтипот H1N1. Луѓето родени помеѓу пандемијата од 1957 до 1968 година речиси сите биле инфицирани со подтипот H2N2 (1A). И од 1968 година, доминантен подтип на вирусот беше H3N2, кој стана причина за инфекција на мнозинството луѓе од младата демографска група.

И покрај распространетоста на H3N2, H1N1 сè уште циркулира сезонски меѓу населението од 1977 година, предизвикувајќи втиснување кај дел од луѓето родени од средината на 1970-тите (1A).

Ако втиснувањето на ниво на подтип AN ја обликува веројатноста за инфекција за време на сезонски грип, тогаш изложеноста на подтиповите H1 или H3 AN во раното детство треба да обезбеди доживотен имунитет на поновите варијанти на истиот подтип AN. Ако имунитетот на втиснување работи во поголема мера против одредени типови на NA (невраминидаза), тогаш доживотната заштита ќе биде карактеристична за N1 или N2 (1V).

Ако втиснувањето се заснова на поширока НА, т.е. се јавува заштита од поширок опсег на подтипови, тогаш индивидуите втиснати од H1 и H2 треба да бидат заштитени од современиот сезонски H1N1. Во исто време, луѓето втиснати на H3 ќе бидат заштитени само од модерниот сезонски H3N2 (1V).

Научниците забележуваат дека колинеарноста (грубо кажано, паралелизам) на предвидувањата на различни модели на втиснување (1D-1I) беше неизбежна со оглед на ограничената разновидност на антигенски подтипови на грип кои циркулираа во популацијата во изминатиот век.

Најважната улога во разликувањето помеѓу втиснувањето на подтипот HA, подтипот NA или нивото на групата ХА ја играат средовечните луѓе кои први биле инфицирани со H2N2 (1V).

Секој од тестираните модели користеше линеарна комбинација на инфекција поврзана со возраста (1S), и инфекција поврзана со годината на раѓање (1D-1F), за да се добие дистрибуција на случаите H1N1 или H3N2 (1G - 1I).

Беа создадени вкупно 4 модели: наједноставниот го содржеше само факторот возраст, а посложените модели додадоа фактори за втиснување на ниво на подтип HA, на ниво на подтип NA или на ниво на група HA.

Кривата на факторот на возраст има форма на функција на чекор во која релативниот ризик од инфекција беше поставен на 1 во возрасната група 0-4. Покрај примарната возрасна група, имаше и следниве: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.

Во моделите што вклучуваа ефекти на втиснување, пропорцијата на поединци во секоја година на раѓање со заштитен отпечаток од детството се претпоставуваше дека е пропорционална со намалувањето на ризикот од инфекција.

При моделирањето беше земен предвид и факторот на вирусна еволуција. За да го направиме ова, користевме податоци кои го опишаа годишниот антигенски напредок, што беше дефинирано како просечно антигенско растојание помеѓу соеви од одредена вирусна лоза (H1N1 пред 2009 година, H1N1 по 2009 година и H3N2). „Антигенското растојание“ помеѓу два вида на грип се користи како индикатор за сличност во антигенскиот фенотип и потенцијалната вкрстена имунолошка заштита.

За да се процени влијанието на антигенската еволуција врз епидемиската возрасна дистрибуција, беа тестирани промените во процентот на случаи кај децата за време на сезоните во кои се случија силни антигенски промени.

Ако нивото на антигенски дрифт е критичен фактор за ризикот од инфекција поврзан со возраста, тогаш пропорцијата на случаи забележани кај децата треба негативно да се поврзе со годишниот антигенски напредок. Со други зборови, соеви кои не претрпеле значителни антигенски промени од претходната сезона не треба да можат да избегаат од веќе постоечкиот имунитет кај имунолошки искусни возрасни лица. Ваквите соеви ќе бидат поактивни кај популациите без имунолошко искуство, односно кај децата.

Резултати од истражувањето

Анализата на податоците по година покажа дека сезонскиот H3N2 е водечка причина за инфекција кај постарите популации, додека H1N1 ги погодува средовечните и младите луѓе (слика #2).

Слика бр. 2: Дистрибуција на грипот H1N1 и H3N2 по возраст во различни временски периоди.

Оваа шема беше присутна и во податоците пред пандемијата во 2009 година и по неа.

Податоците покажаа дека втиснувањето на ниво на подтип NA преовладува над втиснувањето на ниво на подтип HA (ΔAIC = 34.54). Во исто време, имаше речиси целосно отсуство на втиснување на ниво на HA групата (ΔAIC = 249.06), како и целосно отсуство на втиснување (ΔAIC = 385.42).

Слика бр. 3: Проценка на усогласеноста на моделите со податоците од истражувањето.

Визуелна проценка на одговарањето на моделот (3C и 3D) потврди дека моделите што содржат втиснати ефекти на тесни нивоа на подтипови NA или HA обезбедија најдобро одговарање на податоците користени во студијата. Фактот дека моделот во кој отсуствува втиснувањето не може да биде поддржан со податоци, сугерира дека втиснувањето е критично важен аспект на развојот на имунитетот кај возрасната популација во однос на сезонските подтипови на грип. Меѓутоа, втиснувањето работи во многу тесна специјализација, односно делува исклучиво на специфичен подтип, а не на целиот спектар на подтипови на грип.

Табела бр. 2: проценка на усогласеноста на моделите со податоците од истражувањето.

По контролата на демографската возрасна дистрибуција, проценетиот ризик поврзан со возраста беше највисок кај децата и постарите возрасни лица, во согласност со акумулацијата на имунолошката меморија во детството и ослабената имунолошка функција кај постарите возрасни лица (на 3A е прикажана приближна крива од најдобриот модел). Проценките на параметрите за втиснување беа помали од една, што укажува на мало намалување на релативниот ризик (Табела 2). Во најдобриот модел, проценетото намалување на релативниот ризик од втиснувањето во детството беше поголемо за H1N1 (0.34, 95% CI 0.29-0.42) отколку за H3N2 (0.71, 95% CI 0.62-0.82).

За да го тестираат влијанието на вирусната еволуција врз возрасната дистрибуција на ризикот од инфекција, истражувачите бараа намалување на процентот на инфекции кај децата за време на периоди поврзани со антигенски промени, кога соевите со висок антигенски дрифт беа поефикасни во инфицирањето на имунолошки искусни возрасни лица.

Анализата на податоците покажа мала негативна, но незначителна поврзаност помеѓу годишното зголемување на антигенската активност и процентот на случаи на H3N2 забележани кај децата (4A).

Слика бр. 4: влијанието на вирусната еволуција врз факторот на ризик за инфекција поврзан со возраста.

Сепак, не беше пронајдена јасна врска помеѓу антигенските промени и процентот на случаи забележани кај деца над 10 години и кај возрасни. Ако вирусната еволуција одигра главна улога во оваа дистрибуција, резултатот би бил појасен доказ за еволутивното влијание кај возрасните, не само кога се споредуваат возрасните и децата под 10-годишна возраст.

Дополнително, ако степенот на вирусна еволутивна промена е доминантен за разликите специфични за подтиповите во епидемиската старосна дистрибуција, тогаш кога подтиповите H1N1 и H3N2 покажуваат слични стапки на годишно ширење на антигенот, нивната старосна дистрибуција на инфекции треба да изгледа повеќе слична.

За подетално запознавање со нијансите на студијата, препорачувам да погледнете известуваат научниците.

Епилог

Во оваа работа, научниците анализираа епидемиолошки податоци за случаи на инфекција со H1N1, H3N2 и H2N2. Анализата на податоците покажа јасна врска помеѓу втиснувањето во детството и ризикот од инфекција во зрелоста. Со други зборови, ако дете во 50-тите години било заразено кога H1N1 циркулирал и H3N2 не бил присутен, тогаш во зрелата возраст веројатноста да се зарази со H3N2 ќе биде многу поголема од веројатноста да се зарази H1N1.

Главниот заклучок на оваа студија е дека не е важно само од што страдало човекот во детството, туку и по кој редослед. Имунолошката меморија, која се развива во текот на животот, активно ги „снима“ податоците од првите вирусни инфекции, што придонесува за поефективно противречување на нив во зрелоста.

Научниците се надеваат дека нивната работа ќе овозможи подобро да се предвиди кои возрасни групи се поподложни на ефектите од кои подвидови на грип. Ова знаење може да помогне да се спречи ширењето на епидемии, особено ако треба да се дистрибуираат ограничен број вакцини до населението.

Ова истражување не е насочено кон изнаоѓање супер лекови за било кој тип на грип, иако тоа би било одлично. Таа е насочена кон она што е многу пореално и поважно во моментов - спречување на ширење на инфекцијата. Ако не можеме веднаш да се ослободиме од вирусот, тогаш мора да ги имаме сите можни алатки за да го спречиме. Еден од најверните сојузници на секоја епидемија е невнимателниот однос кон неа и од страна на државата воопшто и од секој човек посебно. Паниката, се разбира, не е неопходна, бидејќи тоа може само да ги влоши работите, но мерките на претпазливост никогаш не болат.

Ви благодариме за читањето, останете љубопитни, грижете се за себе и вашите најблиски и имајте одличен викенд момци! 🙂

Некои реклами 🙂

Ви благодариме што останавте со нас. Дали ви се допаѓаат нашите написи? Сакате да видите поинтересна содржина? Поддржете не со нарачка или препорака на пријатели, облак VPS за програмери од 4.99 долари, уникатен аналог на сервери на почетно ниво, кој беше измислен од нас за вас: Целата вистина за VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 јадра) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps од 19 долари или како да споделите сервер? (достапен со RAID1 и RAID10, до 24 јадра и до 40 GB DDR4).

Dell R730xd 2 пати поевтин во центарот за податоци Equinix Tier IV во Амстердам? Само овде 2 x Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 телевизор од 199 долари во Холандија! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - од 99 долари! Прочитајте за Како да се изгради инфраструктурна корп. класа со употреба на сервери Dell R730xd E5-2650 v4 вредни 9000 евра за денар?

Извор: www.habr.com