Jadi apakah sebenarnya "lipatan protein"?

Pandemik COVID-19 semasa telah mencipta banyak masalah yang penggodam gembira untuk menyerang. Daripada pelindung muka bercetak 3D dan topeng perubatan buatan sendiri kepada menggantikan ventilator mekanikal penuh, aliran idea itu memberi inspirasi dan menyejukkan hati. Pada masa yang sama, terdapat percubaan untuk maju dalam bidang lain: dalam penyelidikan yang bertujuan untuk memerangi virus itu sendiri.

Nampaknya, potensi terbesar untuk menghentikan pandemik semasa dan mengatasi semua pandemik berikutnya terletak pada pendekatan yang cuba sampai ke punca masalah. Pendekatan "kenali musuh anda" ini diambil oleh projek pengkomputeran Folding@Home. Berjuta-juta orang telah mendaftar untuk projek itu dan menderma sebahagian daripada kuasa pemprosesan pemproses dan GPU mereka, sekali gus mencipta superkomputer [teredar] terbesar dalam sejarah.

Tetapi untuk apa sebenarnya semua exaflop ini digunakan? Mengapa perlu membuang kuasa pengkomputeran sedemikian lipatan protein? Apakah jenis biokimia yang berfungsi di sini, mengapa protein perlu dilipat sama sekali? Berikut ialah gambaran ringkas mengenai lipatan protein: apakah itu, bagaimana ia berlaku dan mengapa ia penting.

Pertama, perkara yang paling penting: mengapa protein diperlukan?

Protein adalah struktur penting. Mereka bukan sahaja menyediakan bahan binaan untuk sel, tetapi juga berfungsi sebagai pemangkin enzim untuk hampir semua tindak balas biokimia. Tupai, sama ada mereka struktur atau enzimatik, adalah rantai panjang asid amino, terletak dalam urutan tertentu. Fungsi protein ditentukan oleh mana asid amino terletak di tempat tertentu pada protein. Jika, sebagai contoh, protein perlu mengikat molekul bercas positif, tapak pengikatan mesti diisi dengan asid amino bercas negatif.

Untuk memahami bagaimana protein memperoleh struktur yang menentukan fungsinya, kita perlu mengkaji asas biologi molekul dan aliran maklumat dalam sel.

Pengeluaran, atau ungkapan protein bermula dengan proses transkripsi. Semasa transkripsi, heliks berganda DNA, yang mengandungi maklumat genetik sel, terkeluar sebahagiannya, membolehkan asas nitrogen DNA tersedia kepada enzim yang dipanggil RNA polimerase. Tugas RNA polimerase adalah untuk membuat salinan RNA, atau transkripsi, gen. Salinan gen ini dipanggil RNA utusan (mRNA), adalah molekul tunggal yang ideal untuk mengawal kilang protein intrasel, ribosomyang terlibat dalam pengeluaran, atau siaran protein.

Ribosom bertindak seperti mesin pemasangan - mereka mengambil templat mRNA dan memadankannya dengan kepingan kecil RNA yang lain, memindahkan RNA (tRNA). Setiap tRNA mempunyai dua kawasan aktif - bahagian tiga asas dipanggil antikodon, yang mesti sepadan dengan kodon mRNA yang sepadan, dan tapak untuk mengikat asid amino khusus untuk ini. kodon. Semasa terjemahan, molekul tRNA dalam ribosom secara rawak cuba mengikat kepada mRNA menggunakan antikodon. Jika berjaya, molekul tRNA melekatkan asid aminonya kepada yang sebelumnya, membentuk pautan seterusnya dalam rantaian asid amino yang dikodkan oleh mRNA.

Urutan asid amino ini adalah tahap pertama hierarki struktur protein, itulah sebabnya ia dipanggil struktur primer. Keseluruhan struktur tiga dimensi protein dan fungsinya secara langsung diperolehi daripada struktur primer, dan bergantung kepada pelbagai sifat setiap asid amino dan interaksinya antara satu sama lain. Tanpa sifat kimia dan interaksi asid amino ini, polipeptida mereka akan kekal sebagai jujukan linear tanpa struktur tiga dimensi. Ini dapat dilihat setiap kali anda memasak makanan - dalam proses ini terdapat haba denaturasi struktur tiga dimensi protein.

Ikatan jarak jauh bahagian protein

Tahap seterusnya struktur tiga dimensi, melangkaui yang utama, diberi nama yang bijak struktur sekunder. Ia termasuk ikatan hidrogen antara asid amino tindakan yang agak rapat. Intipati utama interaksi penstabilan ini datang kepada dua perkara: heliks alfa и senarai beta. Heliks alfa membentuk kawasan bergelung rapat polipeptida, manakala helaian beta membentuk kawasan licin dan lebar. Kedua-dua pembentukan mempunyai kedua-dua sifat struktur dan fungsi, bergantung pada ciri-ciri asid amino konstituennya. Sebagai contoh, jika heliks alfa terdiri terutamanya daripada asid amino hidrofilik, seperti arginin atau lysine, maka kemungkinan besar ia akan mengambil bahagian dalam tindak balas berair.

Heliks alfa dan kepingan beta dalam protein. Ikatan hidrogen terbentuk semasa ekspresi protein.

Kedua-dua struktur ini dan gabungannya membentuk tahap struktur protein seterusnya - struktur tertier. Tidak seperti serpihan mudah struktur sekunder, struktur tertiari terutamanya dipengaruhi oleh hidrofobisiti. Pusat kebanyakan protein mengandungi asid amino yang sangat hidrofobik, seperti alanin atau metionin, dan air dikecualikan daripada sana kerana sifat radikal yang "berminyak". Struktur ini sering muncul dalam protein transmembran yang tertanam dalam membran dwilapisan lipid di sekeliling sel. Kawasan hidrofobik protein kekal stabil secara termodinamik di dalam bahagian berlemak membran, manakala kawasan hidrofilik protein terdedah kepada persekitaran berair di kedua-dua belah pihak.

Juga, kestabilan struktur tertiari dipastikan oleh ikatan jarak jauh antara asid amino. Contoh klasik sambungan sedemikian ialah jambatan disulfida, selalunya berlaku di antara dua radikal sistein. Jika anda menghidu sesuatu yang sedikit seperti telur busuk di salun rambut semasa prosedur perm pada rambut pelanggan, maka ini adalah denaturasi separa struktur tertier keratin yang terkandung dalam rambut, yang berlaku melalui pengurangan ikatan disulfida dengan bantuan yang mengandungi sulfur tiol campuran.

Struktur tertier distabilkan oleh interaksi jarak jauh seperti hidrofobisiti atau ikatan disulfida

Ikatan disulfida boleh berlaku antara sistein radikal dalam rantai polipeptida yang sama, atau antara sistein daripada rantai lengkap yang berbeza. Interaksi antara rantaian yang berbeza terbentuk kuarter tahap struktur protein. Contoh terbaik bagi struktur kuaternari ialah hemoglobin ia ada dalam darah anda. Setiap molekul hemoglobin terdiri daripada empat globin yang sama, bahagian protein, setiap satunya dipegang pada kedudukan tertentu dalam polipeptida oleh jambatan disulfida, dan juga dikaitkan dengan molekul heme yang mengandungi besi. Keempat-empat globin disambungkan oleh jambatan disulfida antara molekul, dan keseluruhan molekul mengikat kepada beberapa molekul udara sekaligus, sehingga empat, dan mampu melepaskannya mengikut keperluan.

Memodelkan struktur untuk mencari penawar penyakit

Rantai polipeptida mula berlipat ke dalam bentuk terakhirnya semasa terjemahan, apabila rantai yang semakin meningkat keluar dari ribosom, sama seperti sekeping dawai aloi memori boleh mengambil bentuk kompleks apabila dipanaskan. Walau bagaimanapun, seperti biasa dalam biologi, perkara tidak semudah itu.

Dalam banyak sel, gen yang ditranskripsi menjalani penyuntingan yang meluas sebelum terjemahan, dengan ketara mengubah struktur asas protein berbanding dengan urutan asas tulen gen. Dalam kes ini, mekanisme translasi sering meminta bantuan pendamping molekul, protein yang mengikat sementara pada rantai polipeptida yang baru lahir dan menghalangnya daripada mengambil sebarang bentuk perantaraan, yang mana mereka tidak akan dapat meneruskan ke yang terakhir.

Ini semua untuk mengatakan bahawa meramalkan bentuk akhir protein bukanlah tugas yang remeh. Selama beberapa dekad, satu-satunya cara untuk mengkaji struktur protein adalah melalui kaedah fizikal seperti kristalografi sinar-X. Sehingga akhir 1960-an ahli kimia biofizik mula membina model pengiraan lipatan protein, terutamanya menumpukan pada pemodelan struktur sekunder. Kaedah ini dan keturunannya memerlukan sejumlah besar data input sebagai tambahan kepada struktur utama - contohnya, jadual sudut ikatan asid amino, senarai hidrofobisiti, keadaan bercas, dan juga pemuliharaan struktur dan fungsi sepanjang skala masa evolusi - semuanya untuk teka apa yang akan berlaku kelihatan seperti protein terakhir.

Kaedah pengiraan hari ini untuk ramalan struktur sekunder, seperti yang dijalankan pada rangkaian Folding@Home, berfungsi dengan ketepatan kira-kira 80%—yang agak bagus memandangkan kerumitan masalah. Data yang dijana oleh model ramalan mengenai protein seperti protein spike SARS-CoV-2 akan dibandingkan dengan data daripada kajian fizikal virus itu. Akibatnya, adalah mungkin untuk mendapatkan struktur protein yang tepat dan, mungkin, memahami bagaimana virus itu melekat pada reseptor. enzim penukar angiotensin 2 seseorang yang terletak di saluran pernafasan yang menuju ke dalam badan. Jika kita dapat mengetahui struktur ini, kita mungkin dapat mencari ubat yang menghalang pengikatan dan mencegah jangkitan.

Penyelidikan lipatan protein adalah teras kepada pemahaman kami tentang banyak penyakit dan jangkitan sehinggakan walaupun kami menggunakan rangkaian Folding@Home untuk memikirkan cara untuk mengalahkan COVID-19, yang telah kami lihat meletup dalam pertumbuhan kebelakangan ini, rangkaian itu akan berjaya' jangan terbiar lama. kerja. Ia adalah alat penyelidikan yang sangat sesuai untuk mengkaji corak protein yang mendasari berpuluh-puluh penyakit salah lipatan protein, seperti penyakit Alzheimer atau varian penyakit Creutzfeldt-Jakob, yang sering salah dipanggil penyakit lembu gila. Dan apabila virus lain tidak dapat dielakkan muncul, kami akan bersedia untuk mula melawannya semula.

Sumber: www.habr.com