Bijna iedereen heeft wel gehoord of gelezen over het zich verspreidende coronavirus. Net als bij elke andere ziekte is vroege diagnose belangrijk in de strijd tegen het nieuwe virus. Echter, niet iedereen die besmet is, vertoont dezelfde symptomen, en zelfs de scanners op luchthavens, die zijn ontworpen om tekenen van infectie te ontdekken, zijn niet altijd succesvol in het identificeren van zieke mensen tussen de menigte van passagiers. Dit roept de vraag op: waarom manifesteert hetzelfde virus zich anders bij verschillende mensen? Natuurlijk is het eerste antwoord: immuniteit. Maar dit is niet de enige belangrijke factor die invloed heeft op de variabiliteit van symptomen en de ernst van de ziekte. Wetenschappers van de Universiteit van Californië en de Universiteit van Arizona (VS) hebben ontdekt dat de kracht van de weerstand tegen virussen niet alleen afhangt van de subtypen van griep waaraan een persoon in zijn leven heeft geleden, maar ook van hun volgorde. Wat hebben de wetenschappers precies ontdekt, welke methoden zijn gebruikt in het onderzoek, en hoe kan dit onderzoek helpen in de strijd tegen epidemieën? De antwoorden op deze vragen vinden we in het rapport van de onderzoeksgroep. Laten we beginnen.
De basis van het onderzoek
Zoals we weten, manifesteert griep zich anders bij verschillende mensen. Naast de menselijke factor (immuniteit, inname van antivirale middelen, preventieve maatregelen, enz.) is de virus zelf, en meer specifiek het subtype waarmee de zieke besmet is, een belangrijk aspect. Elk subtype heeft zijn eigen kenmerken, inclusief de mate van infectie van verschillende demografische groepen. Wetenschappers wijzen erop dat de virussen H1N1 ('varkensgriep') en H3N2 (Hongkonggriep), die momenteel de meest voorkomende zijn, mensen van verschillende leeftijden op verschillende manieren treffen: H3N2 veroorzaakt de meeste ernstige gevallen van de ziekte bij ouderen en wordt ook verantwoordelijk gehouden voor het merendeel van de sterfgevallen; H1N1 is minder dodelijk, maar infecteert vaker mensen van middelbare leeftijd en jongeren.
Dergelijke verschillen kunnen worden veroorzaakt door zowel verschillen in de snelheid van de evolutie van de virussen zelf als door verschillen in immunologische imprinting* bij kinderen.
Immunologische imprinting* is een soort langdurig geheugen van het immuunsysteem, dat wordt gevormd op basis van eerdere virale aanvallen op het lichaam en de reacties daarop.
In dit onderzoek hebben wetenschappers epidemiologische gegevens geanalyseerd om te bepalen of imprinting in de kindertijd invloed heeft op de epidemiologie van seizoensgebonden griep en zo ja, of dit voornamelijk via homosubtypische* immunologisch geheugen of via breder heterosubtypisch* geheugen.
Homosubtypisch immuniteit* – infectie met seizoensgebonden griepvirussen van type A bevordert de ontwikkeling van immuunbescherming tegen een specifiek subtype van het virus.
Heterosubtypisch immuniteit* – infectie met seizoensgebonden griepvirussen van type A bevordert de ontwikkeling van immuunbescherming tegen niet-verwante substammen van dit virus.
Met andere woorden, het kinderlijke immuunsysteem en alles wat het heeft doorgemaakt, laat een blijvende indruk achter op de immuniteit voor de rest van het leven. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat volwassen mensen een sterkere immuniteit hebben tegen de virusvarianten waarmee ze in hun kindertijd zijn geïnfecteerd. Ook is onlangs vastgesteld dat imprinting bescherming biedt tegen nieuwe subtypes van het vogelgriepvirus uit dezelfde fylogenetische groep van hemagglutinine (hemagglutinin, HA), zoals bij de eerste infectie in de kindertijd.
Tot voor kort werd specifieke kruisbeschermende immuniteit, specifiek voor varianten van één subtype HA, beschouwd als de belangrijkste manier van bescherming tegen seizoensgebonden griep. Echter, er zijn nieuwe gegevens die suggereren dat ook het geheugen van andere griepantigenen (bijvoorbeeld neuraminidase, NA) invloed kan hebben op de immuniteitsvorming. Sinds 1918 zijn er drie subtypen HA onder mensen geregistreerd: H1, H2 en H3. Hierbij behoren H1 en H2 tot fylogenetische groep 1, terwijl H3 tot groep 2 behoort.
Als we rekening houden met het feit dat imprinting waarschijnlijk meerdere veranderingen in het immuungeheugen teweegbrengt, kan worden aangenomen dat deze veranderingen een bepaalde hiërarchie hebben.
Wetenschappers merken op dat sinds 1977 onder de bevolking seizoensgebonden twee subtypes van het griepvirus circuleren - H1N1 en H3N2. De verschillen in demografie van infectie en symptomen waren vrij duidelijk, maar slecht bestudeerd. Deze verschillen kunnen verband houden met imprinting in de kindertijd: oudere mensen zijn vrijwel zeker blootgesteld aan H1N1 in hun kindertijd (van 1918 tot 1975 was dit het enige subtype dat onder mensen circuleerde). Dit betekent dat deze mensen momenteel beter beschermd zijn tegen de moderne seizoensvarianten van dit subtype. Evenzo hebben jonge mensen de hoogste kans op imprinting in hun kindertijd, wat betrekking heeft op het modernere H3N2 (afbeelding nr. 1), wat overeenkomt met het relatief lage aantal klinisch vastgestelde gevallen van H3N2 in deze demografische groep.
Afbeelding nr. 1: modellen van de relatie tussen immuniteit en imprinting in de kindertijd en het virus evolutiefactor.
Aan de andere kant kunnen deze verschillen verband houden met de evolutie van de virussubtypen zelf. H3N2 vertoont een snellere drift* van zijn antigene fenotype dan H1N1.
Drift van antigenen* is de verandering van de immuun-inducerende oppervlaktefactoren van virussen.
Om deze reden kan H3N2 beter eerdere gevormde immuniteit vermijden bij immunologisch ervaren (eerder geïnfecteerde) volwassenen, terwijl H1N1 relatief beperkt kan zijn in zijn effect op immunologisch onervaren (nog niet geïnfecteerde) kinderen.
Om alle mogelijke hypothesen te testen, voerden wetenschappers een analyse van epidemiologische gegevens uit en creëerden plausibiliteitsfuncties voor elk van de statistische modelvarianten, waarvan de vergelijking werd uitgevoerd met behulp van de Akaike-informatiecategorie (AIC).
Er werd ook een aanvullende analyse uitgevoerd van de hypothese waarin de verschillen niet worden veroorzaakt door imprinting, maar door de evolutie van de virussen.
Voorbereiding op het onderzoek
In de modellering van hypothesen zijn gegevens van het Arizona Department of Health Services (ADHS) gebruikt, namelijk 9510 gevallen van seizoensgebonden H1N1 en H3N2 in de hele staat. Ongeveer 76% van de geregistreerde gevallen zijn vastgesteld in ziekenhuizen en laboratoria, terwijl de overige gevallen niet in laboratoria zijn gespecificeerd. Daarnaast is bekend dat ongeveer de helft van de laboratoriumbevestigde gevallen ernstig genoeg was om ziekenhuisopname te vereisen.
De gegevens die in deze studie zijn gebruikt, beslaan een periode van 22 jaar: van het griepseizoen 1993–1994 tot het seizoen 2014–2015. Opmerkelijk is dat de steekproefomvang aanzienlijk is toegenomen na de pandemie van 2009, waardoor deze periode uit de steekproef is gehaald (Tabel Nr. 1).
Tabel Nr. 1: epidemiologische gegevens van 1993 tot 2015 met betrekking tot geregistreerde gevallen van de virussen H1N1 en H3N2.
Het is ook belangrijk op te merken dat commerciële laboratoria in de VS sinds 2004 verplicht zijn om alle gegevens over virale infecties bij patiënten aan de gezondheidsautoriteiten te rapporteren. De meeste geanalyseerde gevallen (9150/9451) werden echter waargenomen vanaf het seizoen 2004–2005, al na de invoering van deze regel.
Van de 9510 gevallen zijn er 58 uitgesloten, omdat dit mensen waren geboren vóór 1918 (hun imprintstatus kan niet eenduidig worden vastgesteld), en nog 1 geval vanwege een onjuist aangegeven geboortejaar. Hierdoor kwamen er 9541 gevallen in het analysemodel.
In de eerste fase van de modellering zijn de waarschijnlijkheden van imprinting voor de virussen H1N1, H2N2 of H3N2, specifiek voor het geboortejaar, vastgesteld. Deze waarschijnlijkheden weerspiegelen de aard van de impact van het influenzavirus A op kinderen en de verspreiding ervan over de jaren.
Het grootste deel van de mensen die zijn geboren tussen de pandemieën van 1918 en 1957, werd voor het eerst geïnfecteerd met het H1N1-type. De mensen die geboren zijn tussen de pandemieën van 1957 en 1968, waren vrijwel allemaal geïnfecteerd met het H2N2-type (1A). En sinds 1968 was het H3N2-type de dominante virusvariant, die de meeste mensen in de jongere demografische groep heeft geïnfecteerd.
Ondanks de verspreiding van H3N2 circuleerde H1N1 sinds 1977 seizoensgebonden onder de bevolking, waardoor imprinting optrad bij een deel van de mensen die geboren zijn in het midden van de jaren zeventig (1A).
Als imprinting op subtype HA de kans op infectie tijdens het seizoensgriep vormt, dan zou de blootstelling aan de HA-subtypes H1 of H3 in de vroege kindertijd levenslange immuniteit moeten bieden tegen meer moderne varianten van hetzelfde HA-subtype. Als het imprinting-immuniteit echter vooral werkt tegen bepaalde types NA (neuraminidase), dan zal levenslang bescherming typisch zijn voor N1 of N2 (1B).
Als imprinting daarentegen is gebaseerd op een breder spectrum van HA, d.w.z. bescherming biedt tegen een breder scala van subtypes, dan zouden mensen met imprinting van H1 en H2 beschermd moeten zijn tegen de moderne seizoensgebonden H1N1. Tegelijkertijd zullen mensen met imprinting naar H3 alleen beschermd zijn tegen de moderne seizoensgebonden H3N2 (1B).
Wetenschappers wijzen erop dat de collineariteit (in ruwe termen, parallelisme) van de voorspellingen van verschillende imprintingmodellen (1D—1I) onvermijdelijk was, gezien de beperkte diversiteit aan antigene subtypes van de griep die in de afgelopen eeuw onder de bevolking circuleerden.
Een cruciale rol in de differentiatie tussen imprinting op het niveau van subtype HA, subtype NA of op het niveau van groep HA spelen mensen van middelbare leeftijd, die voor het eerst besmet raakten met juist H2N2 (1B).
Elk van de onderzochte modellen gebruikte een lineaire combinatie van infecties gerelateerd aan leeftijd (1C), en infecties gerelateerd aan het geboortejaar (1D—1F), om de verdeling van gevallen H1N1 of H3N2 (1G – 1I).
Er zijn in totaal 4 modellen ontwikkeld: het eenvoudigste model bevatte alleen de leeftijdsfactor, terwijl in complexere modellen de imprintingfactoren op subtype HA, subtype NA of op groep HA werden toegevoegd.
De curve van de leeftijdsfactor heeft de vorm van een trappenfunctie, waarin het relatieve infectierisico is vastgesteld op 1 in de leeftijdsgroep van 0–4. Naast de primaire leeftijdsgroep waren er ook de volgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
In de modellen die de effecten van imprinting bevatten, werd verondersteld dat het aandeel mensen in elk geboortejaar met beschermend imprinting in de kindertijd evenredig is aan de daling van het infectierisico.
Ook bij de modellering werd rekening gehouden met het feit van virale evolutie. Hiervoor werden gegevens gebruikt waarin de jaarlijkse antigenische vooruitgang werd beschreven, gedefinieerd als de gemiddelde antigenische afstand tussen stammen van een bepaalde virale lijn (H1N1 vóór 2009, H1N1 na 2009 en H3N2). De "antigenische afstand" tussen twee griepstammen wordt gebruikt als een maat voor de overeenstemming van het antigenische fenotype en de potentiële kruisimmuniteit.
Om de impact van antigenische evolutie op de epidemische leeftijdsverdeling te beoordelen, werd een analyse uitgevoerd van de veranderingen in het aandeel gevallen bij kinderen in seizoenen waarin significante antigenische veranderingen plaatsvonden.
Als het niveau van antigenische drift de doorslaggevende factor is voor het leeftijdsrisico op infectie, zou het aandeel gevallen bij kinderen negatief moeten correlateren met de jaarlijkse antigenische vooruitgang. Met andere woorden, stammen die geen significante antigenische veranderingen hebben ondergaan ten opzichte van het vorige seizoen, zouden niet in staat moeten zijn om eerder bestaande immuniteit bij volwassenen met immunologische ervaring te ontwijken. Dergelijke stammen zullen actiever zijn onder de bevolking zonder immunologische ervaring, dat wil zeggen onder kinderen.
Onderzoeksresultaten
Analyse van de gegevens per jaar toonde aan dat seizoensgebonden H3N2 de belangrijkste oorzaak van infectie was onder de oudere bevolking, terwijl H1N1 mensen van middelbare leeftijd en jongeren aansprak (afbeelding №2).
Afbeelding №2: leeftijdverdeling van griep H1N1 en H3N2 in verschillende tijdsperiodes.
Deze patronen waren aanwezig zowel in de gegevens vóór de pandemie van 2009 als erna.
De gegevens toonden aan dat imprinting op het NA-subtype prevaleert boven imprinting op het HA-subtype (ΔAIC = 34.54). Daarbij was er vrijwel geen imprinting op het niveau van de HA-groep (ΔAIC = 249.06), net zoals er een volledig gebrek aan imprinting was (ΔAIC = 385.42).
Afbeelding №3: beoordeling van de overeenkomst tussen modellen en de onderzoeksgegevens.
Visuele beoordeling van de overeenkomst tussen modellen (3C en 3D) bevestigde dat modellen met imprintingseffecten op smalle subtype-niveaus van NA of HA de beste overeenstemming bieden met de gegevens die in het onderzoek zijn gebruikt. Het feit dat het model zonder imprinting niet door de gegevens kan worden bevestigd, wijst erop dat imprinting een uiterst belangrijk aspect is van de vorming van immuniteit in de volwassen bevolking met betrekking tot seizoensgebonden griep subtypes. Desondanks werkt imprinting op een zeer smalle specialisatie, wat betekent dat het uitsluitend op een bepaald subtype werkt en niet op een heel spectrum van griep subtypes.
Tabel №2: beoordeling van de overeenkomst van modellen met de onderzoeksgegevens.
Na rekening gehouden te hebben met de demografische spreiding naar leeftijd, was het geschatte leeftijdsrisico het hoogst bij kinderen en ouderen, wat overeenkwam met de accumulatie van immunologisch geheugen in de kindertijd en het verzwakken van de immuunfunctie bij ouderen (op 3A is de benaderende curve van het beste model weergegeven). De schattingen van de imprintingparameters waren lager dan één, wat wijst op een zekere vermindering van het relatieve risico (tabel №2). In het kader van het beste model was de geschatte vermindering van het relatieve risico door imprinting in de kindertijd sterker voor H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) dan voor H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Om de invloed van virale evolutie op de leeftijdsverdeling van het infectierisico te controleren, zochten wetenschappers naar een vermindering van het aandeel infectiegevallen onder kinderen in perioden die verband houden met antigenische veranderingen, wanneer stammen met hoge antigenische drift effectiever volwassenen infecteerden die immunologisch ervaren waren.
De analyse van de gegevens toonde een kleine negatieve, maar niet-significante correlatie aan tussen de jaarlijkse toename van de antigenische activiteit en het aandeel H3N2-gevallen die bij kinderen werden waargenomen (4A).
Afbeelding №4: invloed van virale evolutie op de leeftijdsrisico's voor infectie.
Echter, er werd geen duidelijke correlatie gevonden tussen antigenische veranderingen en het aandeel gevallen dat werd waargenomen bij kinderen ouder dan 10 jaar en volwassenen. Als virale evolutie een belangrijke rol speelde in deze verdeling, zou er duidelijker bewijs zijn voor evolutionaire invloed onder volwassenen, en niet alleen in vergelijking met kinderen tot 10 jaar.
Bovendien, als de mate van evolutionaire veranderingen in virussen dominant is voor subtype-specifieke verschillen in de verdeling van de epidemische leeftijd, dan zouden de leeftijdsverdelingen van infecties voor de subtypen H1N1 en H3N2, wanneer ze dezelfde jaarlijkse verspreiding van antigenen vertonen, er veel meer op moeten lijken.
Voor een meer gedetailleerd inzicht in de nuances van het onderzoek raad ik aan om te kijken naar .
Epilog
In dit werk hebben wetenschappers epidemiologische gegevens van infecties met H1N1, H3N2 en H2N2 geanalyseerd. De analyse toonde een duidelijke afhankelijkheid van imprinting in de kindertijd en de mate van infectierisico op volwassen leeftijd aan. Met andere woorden, als een kind in de jaren '50 geïnfecteerd is geraakt met H1N1, terwijl H3N2 niet aanwezig was, dan is de kans op infectie met H3N2 op volwassen leeftijd veel groter dan de kans om H1N1 te krijgen.
De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is dat het niet alleen belangrijk is wat iemand in zijn kindertijd heeft gehad, maar ook in welke volgorde. Het immuunsysteem, dat gedurende het leven wordt gevormd, 'registreert' actief de gegevens van de eerste virale infecties, wat helpt om er effectiever tegen te reageren op volwassen leeftijd.
Wetenschappers hopen dat hun werk het mogelijk zal maken beter te voorspellen welke leeftijdsgroepen meer vatbaar zijn voor bepaalde subtypes van de griep. Deze kennis kan helpen bij het voorkomen van epidemieën, vooral als het nodig is om een beperkt aantal vaccins onder de bevolking te verspreiden.
Dit onderzoek is niet gericht op het vinden van supergeneesmiddelen tegen griep van welk type dan ook, hoewel dat geweldig zou zijn. Het is gericht op wat momenteel veel reëler en belangrijker is — het voorkomen van de verspreiding van infecties. Als we het virus niet onmiddellijk kunnen uitschakelen, moeten we over alle mogelijke middelen beschikken om het in toom te houden. Een van de meest betrouwbare bondgenoten van elke epidemie is de zorgeloosheid van zowel de overheid als elke individuele persoon. Paniek is natuurlijk niet nodig, want dat kan alleen maar erger worden, maar voorzichtigheidsmaatregelen kunnen nooit kwaad.
Bedankt voor uw aandacht, blijf nieuwsgierig, zorg goed voor uzelf en uw dierbaren en een geweldig weekend allemaal! 🙂
Een beetje reclame 🙂
Bedankt dat je bij ons blijft. Houd je van onze artikelen? Wil je meer interessante inhoud zien? Ondersteun ons door een bestelling te plaatsen of ons aan vrienden aan te bevelen, , een unieke variant van entry-level servers, die we voor jou hebben bedacht: (opties beschikbaar met RAID1 en RAID10, tot 24 cores en tot 40GB DDR4).
Dell R730xd is 2 keer goedkoper in datacenter Equinix Tier IV in Amsterdam? Alleen bij ons in Nederland! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — vanaf $99! Lees over hoe
Bron: habr.com
